本发明专利技术涉及ＰＫＣ抑制剂在制备用于治疗或预防糖尿病并发症的药物中的用途，其中ＰＫＣ抑制剂是３－（１．Ｈ．－吲哚－３－基）－４－［２－（４－甲基－哌嗪－１－基）－喹唑啉－４－基］－吡咯－２，５－二酮、３－（１．Ｈ．－吲哚－３－基）－４－［２－（哌嗪－１－基）－喹唑啉－４－基］－吡咯－２，５－二酮、３－［３－（４，７－二氮杂－螺［２．５］辛－７－基）－异喹啉－１－基］－４－（７－甲基－１Ｈ－吲哚－３－基）－吡咯－２，５－二酮或其可药用盐中的一种。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PKC抑制剂在糖尿病并发症中的用途本专利技术涉及PKC抑制剂在治疗或预防糖尿病障碍或并发症例如肾病 和心肌病中的新用途。糖尿病的心脏和肾脏并发症是死亡率和发病率的主要原因，但是促进 其进程的基本的细胞活动仍然是未知的。可能是由代谢作用诱导最初的损 伤，例如高血糖症导致血液动力学适当改变，伴随生长因子和促炎介质的 产生增加，导致炎症、缺氧和细胞外基质(ECM)沉积增加。糖尿病肾病的特征在于进行性肾'J、 J^^更化和肾小管间质纤维化，其伴 随蛋白尿和GFR下降，最后导致末期肾衰竭。糖尿病心肌病的特征在于 其早期异常的舒张功能，伴随收缩功能的轻^t异常，正如减少的纵向纤维 功能所说明的。Ait尿病心脏的组织学研究显示细胞外基质沉积增加，主 要是纤维状胶原，伴随心肌肥大。尽管存在多种用于治疗或预防糖尿病及其并发症的治疗选择，但是在 大多数糖尿病患者中肾病和心肌病持续发展并且仍然需要这些并发症的有 效并且安全的治疗。关于本专利技术，现已惊讶地发现下文描述的PKC抑制剂可以用于预防 或治疗糖尿病障碍或并发症，特别是由糖尿病引起的障碍或并发症，例如 糖尿病肾病和心肌病。本专利技术提供了 PKC抑制剂在预防、治疗或延緩糖尿病障碍或并发症， 例如肾病、心肌病或神经病中的用途，其中PKC抑制剂选自3-(l.H,吲哚 _3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-1-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮(下文称为化合 物A)、 3-(l.H.-吲咮-3-基)-4-[2-(旅噪-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮(下 文称为化合物B)和3-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5辛-7-基)-异会啉-l-基-4-(7-甲基 -111-11引咪-3-基)-吡咯-2,5-二酮(化合物C)。根据本专利技术，化合物A、 B和C是游离形式或可药用盐形式。最优选的化合物是化合物A，甚至更优选的是其乙酸盐。4化合物A、 B和C是已知的并且可以如本领域公开的，例如US 6,645,970或EP 1490355A1中描述的制备。化合物A、化合物B和化合物 C的盐可以以常规方法制备并且与游离化合物显示出相同的活性等级。在一系列进一步的特别或可选择的实施方案中，本专利技术还提供了1. 治疗、预防或延緩下文描述的糖尿病并发症的方法，所述的方法包 括给感染的个体施用治疗有效量的化合物A、化合物B、化合物C或其盐、 更优选化合物A或其乙酸盐。本申请中定义的"糖尿病并发症"包括但不限于高血糖症、高胰岛素 血症、抗胰岛素性、葡萄糖代谢损伤、葡萄糖耐受损伤(IGT)病症、空腹血 浆葡萄糖损伤病症、肥胖症、糖尿病肾病、肾小球^更化、糖尿病神经病、 糖尿病心肌病和X综合征以及晚期肾病。优选的是，本专利技术提供了治疗、预防或延緩糖尿病并发症的方法，该 方法包括给感染个体施用治疗有效量的化合物A或其盐、例如其乙酸盐， 其中糖尿病并发症如上文定义的。例如，提供了治疗、预防或延緩糖尿病肾病、糖尿病心肌病或糖尿病 神经病、优选糖尿病肾病的方法，该方法包括给感染个体施用治疗有效量 的化合物A、化合物B或其盐、例如化合物A或其盐、例如化合物A的乙 酸盐。在本专利技术的另一个实施方案中，提供了治疗、预防或延緩高血糖症、 高胰岛素血症、抗胰岛素性、肾小球硬化、糖尿病心肌病和晚期肾病的方 法，该方法包括给感染个体施用治疗有效量的化合物C或其盐、例如其乙 酸盐。在另一个方面，本专利技术提供了2. 化合物A、化合物B、化合物C或其可药用盐，它们用于以上l项 下定义的方法；3. 化合物A、化合物B、化合物C或其可药用盐，它们用于制备药物 组合物，该药物组合物用于以上l项下定义的方法；4. 用于以上1项下定义的方法中的药物组合物，该药物组合物包含化 合物A、化合物B、化合物C或其可药用盐以及一种或多种可药用稀释剂或载体。在本专利技术优选的实施方案中，提供了游离形式或可药用盐形式、例如其乙酸盐形式的化合物A在治疗或预防上文定义的糖尿病并发症、例如糖 尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病心肌病、优选糖尿病肾病中的用途。在本专利技术的另一个优选实施方案中，提供了游离形式或可药用盐形式、 例如其乙酸盐形式的化合物C在治疗或预防糖尿病心肌病中的用途。化合物A、 B或C在治疗上文说明的糖尿病并发症中的用途可以在动 物试验方法以及临床中、例如根据下文描述的方法得到证实。A化合物A、 B和C与单个人PKC受体的结合亲和力可以在蛋白激 酶C试验中确定。该试验可以根据已公开的方法(例如D. Geiges等人， Biochem. Pharmacol. 1997; 53: 865-875)、例如EP 1337527A1中/>开的来 进行，将其关于蛋白激酶C试验的内容并入本文作为参考。B体内Ren-2大鼠(例如D. J. Kelly等人，Kidney Int，第54巻，1998，第 343-352页中7>开的)化合物A、 B或C对糖尿病并发症的作用是在转基因(mRen-2)27大鼠 (也称为"Ren-2大鼠")模型中试验的，当通过链脲佐菌素诱导糖尿病时， 该模型发展成高血压和多种A^t尿病肾病的结构和功能特征，导致具有多 种人糖尿病肾病的结构、功能和分子特征的进行性疾病。该疾病的发展与 肾脏和心脏生长因子的增加和细胞外基质聚积有关。本专利技术化合物对糖尿病肾病的作用可以用Ren-2大鼠模型研究，如D. 丄Kdly等人,Diabetes,第52巻,2003年2月，第512-518页中公开的糖尿病是通过注射链脲佐菌素(55 mg/kg)诱导的。所有糖尿病大鼠接受 胰岛素(人低精蛋白胰岛素)2单位/天以增加体重并且降低死亡率。在Ren-2 大鼠中的试验周期持续16周以研究早期肾脏和心脏疾病。将大鼠随机分入 以下各组组l:非糖尿病Ren-2，无药物组2:非糖尿病Ren-2，化合物C组3:非糖尿病Ren-2，化合物A组4:糖尿病Ren-2 组5:糖尿病Ren-2 组6:糖尿病Ren-2 组7:糖尿病Ren-2 组8:津唐尿病Ren-2 N-20/组(160只大鼠)a) 临床参数血压(4、 8、 12、 16周)、血糖控制(每周)、HbAlc(终点)和临床参数的 系列测定是按照动物研究的每个标准方案间隔进行的。b) 肾功能(第一终点)肾功能的系列测定是按照动物研究的每个标准方案通过测量血浆肌酸 酐和脲(自动分析仪)、蛋白尿(放射免疫分析)和GFR(单闪(single shot)同位 素技术)进行的。c) 肾结构(第二终点)处死后(16周糖尿病)，将左肾固定在福尔马林中。进行以下形态学测量将用高碟酸-席夫染色、苏木精和曙红以及Masson三色染色的三微米 石蜡切片用于光学显微镜检查，以测量肾小球体积、肾小^^更化和肾小管 间质损伤指数以及心脏肥大。将应用抗生物素-生物素方法的免疫組织化学用于测量1,1、 III和IV型胶原用于评价基质沉积程度，2. TGF-P和磷酸-Smad 2用于评价促纤维化生长因子及其活性的调节。 通过图像分析获得的免疫组织化学的空间分布和定量提供了关于细胞类型和疾病进程定位的特别信息。TUNEL(凋亡)和PCNA(增殖)的免疫定位用于确定细胞周期状态。d) 分子生物学将右肾迅速冻于液氮中并且用于分子生物学试验。组织和细胞在本文档来自技高网...
【技术保护点】
３－（１．Ｈ．－吲哚－３－基）－４－［２－（４－甲基－哌嗪－１－基）－喹唑啉－４－基］－吡咯－２，５－二酮、３－（１．Ｈ．－吲哚－３－基）－４－［２－（哌嗪－１－基）－喹唑啉－４－基］－吡咯－２，５－二酮、３－［３－（４，７－二氮杂－螺［２．５］辛－７－基）－异喹啉－１－基］－４－（７－甲基－１Ｈ－吲哚－３－基）－吡咯－２，５－二酮或其可药用盐在制备用于治疗、预防或延缓糖尿病并发症的药物中的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J瓦格纳，JP埃弗努，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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