苯并咪唑衍生物、其制备方法、它们作为FXR激动剂的用途及含有它们的药物制剂技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新的苯并咪唑衍生物及其生理上可接受的盐和酯，其中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［８］如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物结合到ＦＸＲ并且可以用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明苯并咪唑衍生物、其制备方法、它们作为FXR激动剂的用途及含有它们的药物制剂 本专利技术涉及式(I)的新型苯并咪唑衍生物， 其中 R1是C1-10-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，二-芳基-低级-烷基，杂芳基，杂芳基-低级-烷基，杂环基或杂环基-低级-烷基，其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级-烷基，低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，吗啉基，甲酰基氨基，卤素，羟基，氟代-低级-烷基，氟代-低级-烷氧基，低级-烷基-羰基-N(低级-烷基)，低级-烷基-羰基-N(H)，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，羧基，氨基甲酰基，N(H，低级-烷基)C(O)和N(低级-烷基)2C(O)； R2是氢或低级-烷基； R3是低级-烷基，环烷基，部分不饱和环烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂芳基，杂芳基-低级-烷基，杂环基或杂环基-低级-烷基，其中芳基，杂芳基或杂环基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，羟基，氟代-低级-烷基，氟代-低级-烷氧基，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，低级-烷基-羰基-N(低级-烷基)，低级-烷基-羰基-N(H)，羧基，氨基甲酰基，N(H，低级-烷基)C(O)和N(低级-烷基)2C(O)； R4是 a)任选被1至3个取代基取代的杂芳基，所述的取代基独立地选自低级-烷基，苯基，低级-烷氧基-羰基，羧基，氨基甲酰基，N(H，低级-烷基)C(O)，N(低级-烷基)2C(O)，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，低级-烷基-羰基-N(低级-烷基)，低级-烷基-羰基-N(H)，羟基，低级-烷氧基，卤素，氟代-低级-烷基，氟代-低级-烷氧基，氰基和吗啉基； b)未取代的萘基，或被1至3个取代基取代的萘基或苯基，所述的取代基独立地选自卤素，羟基，NH2，CN，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基，低级-烷基-羰基，低级-烷基-羰基-N(H)，低级-烷氧基-羰基，氨磺酰基，二-低级-烷基-氨磺酰基，低级-烷基-磺酰基，噻吩基，吡唑基，噻二唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，2-氧代-吡咯烷基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，哌啶基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，羧基，低级-烷基，氟代-低级-烷基，氟代-低级-烷氧基，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，低级-烷基-羰基-N(低级-烷基)，氨基甲酰基，N(H，低级-烷基)C(O)，N(低级-烷基)2C(O)，低级-烷基-氨磺酰基，低级-链烯基，苯甲酰基，苯氧基和任选被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和氟代-低级-烷基； 或 c)如果R3是环烷基且R4是环烷基，R4也可以是苯基； R5，R6，R7和R8相互独立地为H，卤素或低级-烷基，或 R5和R6结合在一起，或R6和R7结合在一起，或R7和R8结合在一起，与它们连接的碳原子一起形成4-7元芳族或非芳族碳环或杂环； 及其药用盐和酯； 条件是式(I)化合物不选自 2--4-甲基-戊酸丁基酰胺和 2-(2-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-苯并咪唑-1-基)-N-苄基-丁酰胺。 此外，本专利技术涉及用于制备上述化合物的方法，含有这样的化合物的药物制剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。 法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。FXR最初被鉴定为由法尼醇活化的受体，并且随后的研究显示FXR作为胆汁酸受体的主要任务。在肝、肠、肾和肾上腺中表达FXR。在人类中已经克隆出四种异型。 在主要的胆汁酸中，鹅脱氧胆酸是最有效的FXR激动剂。胆汁酸或合成配体结合到FXR导致小杂二聚体配偶体(SHP)的转录表达，所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型核受体家族成员，其结合到包括在LRH-1和LXRα内的一些其它的核激素受体上，并且阻断它们的转录功能。CYP7A1和CYP8B是参与肝胆汁酸合成的酶。FXR抑制它们经由SHP途径活化的表达。FXR直接导致在肝细胞中的ABC家族用胆汁酸-输出转运蛋白的表达，所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵(ABCB11)和多药耐性相关蛋白2(ABCC2)。FXR敲除小鼠对胆汁酸引起的肝脏毒性的耐性受损，并且已经表明合成FXR激动剂在胆汁郁积的动物模型中具有肝保护性。这些数据表明FXR通过同时抑制细胞合成和胆汁酸的输入并且刺激它们的胆汁排泄而保护肝细胞不受胆汁酸毒性的影响。 胆汁酸肠肝循环的过程也是主要调节血清胆固醇稳态。在肝中由胆固醇生物合成后，将胆汁酸与胆汁一起分泌入小肠的腔中，以帮助脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收。不同胆汁酸的比率决定胆汁酸集合体的亲水性及其增溶胆固醇的能力。FXR活化提高该集合体的亲水性，从而降低胆固醇的肠内增溶，有效阻止其吸收。预期降低的吸收将导致血浆胆固醇水平的下降。事实上，胆固醇吸收的直接抑制剂如依泽替米贝降低血浆胆固醇，从而提供支持此假设的一些证据。但是，依泽替米贝具有有限的功效，这似乎是由于在试图补偿胆固醇消耗而在细胞中的胆固醇合成的反馈向上调节。最近的数据已经表明FXR通过直接抑制HMGCoA还原酶经由包括SHP和LRH1的途径的表达而部分地反对此效果。FXR通过由包括SHP和LXRα的备选途径抑制SREBP1-c表达，也降低甘油三酯的肝合成。因此，调节FXR活性的化合物可以显示比目前的治疗方法对血浆胆固醇和甘油三酯优良的治疗功效。 患有冠心病的多数患者具有高血浆水平的致动脉粥样化LDL。HMGCoA还原酶抑制剂(抑制素)在使LDL-C水平正常化方面有效，但是将心血管事件如卒中和心肌梗死的风险降低仅约30％。需要另外的治疗靶向，从而进一步降低致动脉粥样化LDL以及其它的脂质风险因素如高血浆甘油三酯水平和低HDL-C水平。 在美国高比例的2型糖尿病患者具有异常浓度的血浆脂蛋白。总胆固醇>240mg/dl的流行对于男性糖尿病患者为37％，而对于女性糖尿病患者为44％，并且LDL-C>160mg/dl的流行在这些人口中分别为31％和44％。糖尿病是由于对胰岛素响应的部分受损而使患者对于控制血液中的葡萄糖水平的能力降低的疾病。在发达国家，II型糖尿病(T2D)，也称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病案例的80-90％。在T2D中，朗格汉斯胰岛产生胰岛素，但是主要靶向组织(肌肉，肝和脂肪组织)对其作用出现极度的耐性。身体通过生产更大的胰岛素而补偿，最终导致胰的胰岛素生产能力的失败。因此，T2D是与许多共病态相关的心血管-代谢综合征，包括异常脂肪血症和胰岛素耐性，以及高血压，内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化症。 对于异常脂肪血症和糖尿病的最佳治疗是低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和重量减轻。顺应性可以是温和的，并且用例如脂质调节剂如抑制素和fibrates、降糖药如磺酰脲类和二甲双胍或噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ激动剂的胰岛素敏化剂治疗出现的各种代谢不足变成必须的。最近的研究提供下列证据FXR调节剂通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－１０］－烷基，低级－烷氧基－低级－烷基，低级－烷氧基－羰基－低级－烷基，环烷基，环烷基－低级－烷基，芳基，芳基－低级－烷基，二－芳基－低级－烷基，杂芳基，杂 芳基－低级－烷基，杂环基或杂环基－低级－烷基，其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基任选被１至３个取代基取代，所述的取代基独立地选自：低级－烷基，低级－烷氧基，低级－烷氧基－羰基，吗啉基，甲酰基氨基，卤素，羟基，氟代－低级－烷基，氟代－低级－烷氧基，低级－烷基－羰基－Ｎ（低级－烷基），低级－烷基－羰基－Ｎ（Ｈ），ＮＨ↓［２］，Ｎ（Ｈ，低级－烷基），Ｎ（低级－烷基）↓［２］，羧基，氨基甲酰基，Ｎ（Ｈ，低级－烷基）Ｃ（Ｏ）和Ｎ（低级－烷基）↓［２］Ｃ（Ｏ）；　Ｒ↑［２］是氢或低级 －烷基；　Ｒ↑［３］是低级－烷基，环烷基，部分不饱和环烷基，芳基，芳基－低级－烷基，杂芳基，杂芳基－低级－烷基，杂环基或杂环基－低级－烷基，其中芳基，杂芳基或杂环基任选被１至３个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级－烷基，低 级－烷氧基，低级－烷氧基－羰基，羟基，氟代－低级－烷基，氟代－低级－烷氧基，ＮＨ↓［２］，Ｎ（Ｈ，低级－烷基），Ｎ（低级－烷基）↓［２］，低级－烷基－羰基－Ｎ（低级－烷基），低级－烷基－羰基－Ｎ（Ｈ），羧基，氨基甲酰基，Ｎ（Ｈ，低级－烷基）Ｃ（Ｏ）和Ｎ（低级－烷基）↓［２］Ｃ（Ｏ）；　Ｒ↑［４］是　ａ）任选被１至３个取代基取代的杂芳基，所述的取代基独立地选自：低级－烷基，苯基，低级－烷氧基－羰基，羧基，氨基甲酰基，Ｎ（Ｈ，低级－烷基）Ｃ（Ｏ），Ｎ（低级－烷基）↓［ ２］Ｃ（Ｏ），ＮＨ↓［２］，Ｎ（Ｈ，低级－烷基），Ｎ（低级－烷基）↓［２］，低级－烷基－羰基－Ｎ（低级－烷基），低级－烷基－羰基－Ｎ（Ｈ），羟基，低级－烷氧基，卤素，氟代－低级－烷基，氟代－低级－烷氧基，氰基和吗啉基；　ｂ）未取代的萘 基，或被１至３个取代基取代的萘基或苯基，所述的取代基独立地选自：卤素，羟基，ＮＨ↓［２］，ＣＮ，羟基－低级－烷基，低级－烷氧基，低级－烷基－羰基，低级－烷基－羰基－Ｎ（Ｈ），低级－烷氧基－羰基，氨磺酰基，二－低级－烷基－氨磺酰基，低级－烷基－磺酰基，噻吩基，吡唑基，噻二唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，２－氧代－吡咯烷基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，２－氧代－哌啶基，吡咯...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克J尼泽尔，伯德库茵，弗兰兹舒勒，格雷戈里马丁本森，格扎维埃玛丽瓦罗，汉斯里希特，亨丽埃塔德姆洛，康拉德辈莱切，赖纳E马丁，马修赖特，纳伦达潘戴，乌伟格雷斯，亚历山大丘乔楼斯凯，杨敏敏，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]