合成取代的四环素化合物的方法技术

合成甲醛取代的四环素化合物的方法，包括使四环素活性中间体在合适条件下与一氧化碳、钯催化剂、膦配体、甲硅烷和碱反应，以便合成所述甲醛取代的四环素化合物。钯催化剂选自ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰｈＰ）２［双（二叔丁基苯基膦）二氯化钯（ＩＩ）］或ＰｄＣｌ２（ＤＰＥＰｈｏｓ）［双（二苯基膦苯基）醚氯化钯（ＩＩ）］。四环素活性中间体包含选自卤素和三氟甲磺酸基的部份。合成取代的四环素化合物的方法，包括使甲醛取代的四环素化合物在钯催化的偶合条件、氢解条件或还原性氨化条件下反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请 本申请要求以下临时申请的优先权2007年7月6日提交的美国临时专利申请序 列号60/948， 385和2008年6月10日提交的美国临时专利申请序列号61/060， 351，其各自 通过引用完全结合到本文中。
技术介绍
四环素类抗生素的研制是系统筛选从全世界许多地方收集的土壤样品以寻找能 够产生杀菌和/或抑菌组合物的微生物证据的直接结果。第一种这些新化合物在1948年 引入，名称为金霉素。2年后，可市售获得土霉素。对这些化合物化学结构的阐述证实其相 似性，提供在1952年制备这组化合物第三种成员四环素的分析基础。四环素类化合物的新 家族(不包含存在于早期四环素类中的连接环的甲基)在1957年制备，在1967年可市售 获得；至1972年使用米诺环素。 最近，研究重点在于研制在各种治疗条件和给药途径下有效的新的四环素类抗 生素组合物。也已研究证明可与最初引入的四环素类化合物相等或更有效的新的四环素 类似物。实例包括美国专利号2， 980， 584、2， 990， 331、3， 062， 717、3， 165， 531、3， 454， 697、 3， 557， 280、3， 674， 859、3， 957， 980、4， 018， 889、4， 024， 272和4， 126， 680。这些专利是药学 活性四环素和四环素类似物组合物范围的代表。 历史上，在最初研制和引入后不久，就发现四环素类在药理学上可非常有效地对 抗立克次体；多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌；和引起性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎 和鹦鹉热的物质。因此，四环素类被称为"广谱"抗生素。随着后来其体外抗微生物活性、 在实验性感染中的功效和其药理特性的确立，四环素类迅速广泛用于治疗目的。但是，在主 要和次要疾病和病症中四环素类的这种广泛使用直接导致对这些抗生素耐药的出现，即使 在高度敏感的细菌中也是如此，包括共生菌和致病菌(如肺炎球菌和沙门氏菌)。耐四环素 生物体的增加已经导致选择抗生素时使用四环素类和四环素类似物组合物的全面下降。 专利技术概述 本专利技术总体涉及合成取代的四环素类化合物的方法。在一个实施方案中，本专利技术 (至少部份)涉及合成甲醛取代的四环素化合物的方法，该方法使四环素活性中间体在合 适条件下与一氧化碳、钯催化剂、膦配体、甲硅烷和碱反应，以便合成甲醛取代的四环素化 合物。在一些实施方案中，甲醛取代的四环素化合物是7-、9-和/或10_甲醛取代的四环 素化合物。 例如，四环素活性中间体是卤代四环素中间体或三氟甲磺酸基取代的四环素中间 体。实例包括碘取代的四环素中间体、氯取代的四环素中间体、溴取代的四环素中间体、碘 和氯取代的四环素中间体或者溴和碘取代的四环素中间体。在一个实施方案中，化合物是 10-三氟甲磺酸基取代的四环素中间体。其它典型中间体包括7-碘代山环素、9-碘代多西 环素、7_氯代-9-碘代山环素或7-溴代-9-碘代山环素。 在一个实施方案中，方法还包括使甲醛取代的四环素化合物在溶剂如非极性溶剂 中沉淀。非极性溶剂实例包括乙醚、MBTE、庚烷及其组合。 在一些实施方案中，方法还包括使甲醛取代的四环素化合物在钯催化的偶合条 件、氢解条件或还原性氨化条件下反应。 在另一个实施方案中，本专利技术(至少部份)涉及， 包括使活性四环素中间体与一氧化碳、钯催化剂、膦配体、甲硅烷和碱在合适条件下反应， 其中将活性四环素中间体在第一个位置用第一种活性部份取代，在第二个位置用第二种活 性部份取代，以便第一种活性部份被甲醛取代基置换，第二种活性部份不反应。通常，第一 种和第二种活性部份选自卣素和三氟甲磺酸基。例如，第一种活性部份是碘，第二种活性部 份是溴。在一个实施方案中，活性四环素中间体是7-溴代-9-碘代山环素。 在一个实施方案中，方法还包括使甲醛取代的四环素化合物在溶剂如非极性溶剂 中沉淀。非极性溶剂实例包括乙醚、MBTE、庚烷及其组合。 在一些实施方案中，方法还包括使第二种活性部份在氢解条件或钯催化的偶合条 件下反应。 在一些实施方案中，使甲醛取代基在还原性氨化条件下进一步反应以制备氨基甲 基取代的四环素化合物；使第二种活性部份在钯偶合条件或在氢解条件下进一步反应。例 如，氨基甲基取代的四环素化合物是7-或9-氨基甲基取代的四环素化合物。 本专利技术还涉及合成氨基甲基取代的四环素化合物的方法，包括步骤a)使活性四 环素中间体与一氧化碳、钯催化剂、膦配体、甲硅烷和碱在合适条件下反应，其中将活性四 环素中间体在第一个位置上用第一种活性部份取代，在第二个位置上用第二种活性部份取 代，其中第一种活性部份被甲醛取代基置换；b)使甲醛取代基在还原性氨化条件下反应； 和c)使第二种活性部份在钯偶合条件或在氢解条件下反应。 例如，第一种活性部份是碘，第二种活性部份是溴。在一个实施方案中，活性四环 素中间体是7-溴代-9-碘代山环素。例如，氨基甲基取代的四环素化合物是7-或9-氨基 甲基取代的四环素化合物。 在一个实施方案中，方法还包括使甲醛取代的四环素化合物在溶剂如非极性溶剂 中沉淀。非极性溶剂实例包括乙醚、MBTE、庚烷及其组合。 在一些实施方案中，本专利技术方法还包括加入路易斯酸与一氧化碳、钯催化剂、膦配 体、甲硅烷和碱。例如，路易斯酸是InCl3。在一些实施方案中，在三烷基胺碱的存在下使用 路易斯酸。 钯催化剂的一个实例是Pd(0Ac)2。膦配体的一个实例是xantphos配体，如 xantphos。甲硅烷实例包括Ph^iH2和E^SiH。碱的实例包括碳酸盐碱和三烷基胺碱。例 如，碱可以是碳酸钠或二异丙基乙胺。 在本专利技术的各种实施方案中，合成至少约90%收率的取代的四环素化合物。在其 它实施例中，合成约91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%收率的取代的四 环素化合物。 本专利技术总体涉及合成取代的米诺环素化合物的方法。在一个实施方案中，本专利技术 (至少部份)涉及合成甲醛取代的米诺环素化合物的方法，该方法使米诺环素活性中间体 在合适条件下与一氧化碳、钯催化剂、甲硅烷和碱反应，以便合成甲醛取代的米诺环素化合 物。 例如，钯催化剂是PdCl2(tBu2PhP)2或PdCl2(DPEPhos)。 在一个实施方案中，甲硅烷是E^SiH。在一个实施方案中，碱是碳酸盐碱，如碳酸 钠。 在一个实施方案中，方法还包括使甲醛取代的米诺环素化合物在溶剂如非极性溶 剂中沉淀。非极性溶剂实例包括乙醚、MBTE、庚烷及其组合。 例如，米诺环素活性中间体是卤代米诺环素中间体，如碘取代的米诺环素中间体、 氯取代的米诺环素中间体或溴取代的米诺环素中间体。例如，化合物是9-卤代米诺环素。 一个实例是9-碘代米诺环素。 例如，钯催化剂是PdCl2(tBu2PhP)2或 PdCl2(DPEPhos)。 在一个实施方案中，甲硅烷是E^SiH。在一个实施方案中，碱是碳酸盐碱，如碳酸 钠。 在还有另一个实施方案中，本专利技术(至少部份)涉及合成取代的米诺环素化合物 的方法，使甲醛取代的米诺环素化合物在钯催化的偶合条件、氢解条件或还原性氨化条件 下反应。 本专利技术还(至少部份)涉及合成氨基甲基取代的米诺环素化合物的方法，包括步 骤a)使活性米诺环素中间体与一氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成甲醛取代的四环素化合物的方法，包括使四环素活性中间体在合适条件下与一氧化碳、钯催化剂、膦配体、甲硅烷和碱反应，以便合成所述甲醛取代的四环素化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F塞耶迪，T瓦乔尔，M格里尔，
申请(专利权)人：帕拉特克药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]