经可调交联的透明质酸组合物制造技术

本发明专利技术涉及生物相容的交联透明质酸凝胶组合物，它们的制备方法和使用方法，以及用于制备它们的交联剂。在本发明专利技术的一个方面中，描述了一种用于交联透明质酸的聚乙二醇交联剂，优选多官能交联剂如四臂星形ＰＥＧ。在本发明专利技术的另一个方面中，描述了包含两个以上官能团的交联剂。这些多官能交联剂可单独使用以使透明质酸交联，或者它们可以不同比例与双官能交联剂结合使用以制备具有可调节的机械强度和硬度的透明质酸。本发明专利技术还公开了用聚乙二醇包覆的透明质酸组合物以及它们的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的生物相容性多糖凝胶组合物，它们的制备和使用方法，以及用于 制备它们的新的交联剂。更具体而言，本专利技术涉及用一种新的多功能交联剂交联的透明质 酸凝胶的新组合物，并涉及制备这种交联透明质酸凝胶的方法。 b.
技术介绍
透明质酸是一种广泛分布在整个人体的结缔、上皮和神经组织中的非硫酸化的糖 胺聚糖。透明质酸还是皮肤的一种主要成分，其在皮肤中参与组织修复。随着皮肤的老化 和反复暴露在太阳的紫外线下，皮肤细胞减少透明质酸产生并加快透明质酸的降解。同样， 老化的皮肤丢失胶原——保持皮肤年轻和具有弹性所必需的另一种天然物质。随着时间的 推移，透明质酸和胶原的丢失使皮肤出现细纹、皱纹和褶皱。 在过去的几年中，透明质酸组合物已被用于化妆品以填充皱纹、细纹、褶皱、伤疤，并用于提升皮肤组织例如使嘴唇饱满。因为透明质酸对人体是天然的，因此它是一种耐受性通常良好并且风险非常低的皮肤填充产品(skin augmentation product)。 最初，透明质酸组合物含有悬浮在凝胶中的透明质酸颗粒或微球体。这些组合物现仍处于商业应用，其往往在注射后的几个月之内降解并因此需要非常频繁的注射以维持它们的皮肤填充作用。尤其是，透明质酸在其天然状态下是高度可溶的，并通过酶促自由基代谢而快速周转。 最近，交联透明质酸的组合物已被用于皮肤填充。这些透明质酸组合物通常用双 官能交联剂如丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)交联，所述交联剂通常以双醚键与HA分子连接 以形成一种较不易溶于水的聚合水凝胶网络，与非交联的透明质酸组合物相比，所述聚合 水凝胶网络更不易降解并因此仅需较低频率的再注射。 一些如此交联的组合物包含悬浮在 凝胶中的非常大的透明质酸颗粒，每个大约50-1000ym。其他的是稠度非常均一的透明质 酸凝胶基质。 尽管这些已知的交联透明质酸组合物存在的时间比非交联透明质酸组合物要长， 然而它们的存在时间通常为12个月或更短，因此仍然需要非常频繁的再注射。因此，希望 开发一种生物相容的、可用作皮肤填充物的、但在注射后具有更长可使用寿命的透明质酸 组合物。具体而言，希望开发这样一种生物相容的且可注射的透明质酸组合物，其比现有可 获得组合物具有更高的机械强度、更强的酶促降解抗性和更高的保水性。专利技术概要 本专利技术涉及交联透明质酸组合物、它们的制备方法和它们的使用方法。更具体而 言，本专利技术涉及一种制备交联透明质酸的方法，所述方法包括使透明质酸与一种聚乙二醇4(PEG)基交联试剂相接触。所述聚乙二醇(PEG)基交联试剂(或交联剂)可为双官能的，即 其PEG骨架带有两个与透明质酸链连接的反应基团。或者，所述聚乙二醇(PEG)基交联试 剂(或交联剂)可为多官能的，即其PEG骨架带有两个以上与透明质酸链连接的反应基 团。所述方法还可包括将所述透明质酸与一种非聚乙二醇基交联剂相接触，此种交联剂包 括但不限于BDDE或二乙烯基砜(DVS)。根据本专利技术制备交联透明质酸的某些方法，所述聚 乙二醇基交联剂可为四官能的，并且可使所述透明质酸与该四官能交联剂以及一种双官能 交联剂如BDDE相接触。 本专利技术还涉及一种制备交联透明质酸的方法，所述方法包括使透明质酸与一种多 官能交联剂相接触。所述多官能交联剂可为三、四、五、六官能等(带有两个以上的反应官 能基团)。在本专利技术的一个实施方案中，所述方法包括使透明质酸与一种四官能交联剂接 触，例如一种在本文中被进一步描述的四臂星形(4-Arm Star)PEG环氧化物。所述方法还 可包括使透明质酸也与一种双官能交联剂相接触。透明质酸可与多种双官能和多官能交联 剂接触，并且这种接触可以任意顺序相继发生，或者透明质酸可在一个步骤中与多种交联 剂反应。 本专利技术的方法还可包括用聚乙二醇基悬膜(pendant)包覆透明质酸组合物。所述 聚乙二醇基包覆可用于交联或非交联的透明质酸。在一个优选的实施方案中，还将根据本 专利技术制备的交联透明质酸组合物用聚乙二醇基悬膜包覆起来。 本专利技术还包括根据本专利技术方法制备的用于软组织填充——特别是用于皮肤填充 物——的组合物。更具体而言，本专利技术包括包含用至少一种类型的聚乙二醇交联剂交联的 透明质酸的用于软组织填充——特别是用于皮肤填充物——的组合物。所述聚乙二醇基交 联剂可为双官能的、多官能的或它们的组合。在一个实施方案中，本专利技术的透明质酸组合物 用一种四臂星形PEG环氧化物交联。本专利技术的组合物也可包括用一种类型以上的PEG交联 剂制备的交联透明质酸组合物。例如，可用一种官能基团数量可变和/或聚合物链或臂上 的聚乙二醇长度可变的聚乙二醇基交联剂的结合物制备本专利技术的组合物。本专利技术的组合物 还可包含一种聚乙二醇基涂层。 本专利技术还涉及包含用至少一种多官能交联剂交联的透明质酸的皮肤填充物组合 物。所述多官能交联剂可为一种多官能聚乙二醇基交联剂，例如一种四官能聚乙二醇基交 联剂，包括但不限于四臂星形PEG环氧化物。本专利技术的皮肤填充物也可包括用一种多官能 交联剂(如一种四官能聚乙二醇)以及一种双官能交联剂(如BDDE、 DVS或一种双官能聚 乙二醇)交联的透明质酸。 在另一个方面，本专利技术涉及修复或填充患者软组织的方法，其包括以下步骤选择 要修复或填充的软组织并将如本文所述的一种包含本专利技术的交联透明质酸的组合物注射 到所选择的软组织中。 通过阅读下面的描述和权利要求书以及通过观察附图，可清楚地理解本专利技术的前 述和其他方面、特性、细节、效用和优点。附图说明 图1示出了两条透明质酸链与一种双官能交联剂的交联。 图2示出了四条透明质酸链与一种多官能交联剂的交联。5 图3示出了本专利技术的四官能聚乙二醇基交联剂及其前体这两种物质的化学分子 式。 图4示出了一种用BDDE交联的透明质酸组合物样品与一种本专利技术的用BDDE及四 臂星形PEG环氧化物交联剂交联的透明质酸组合物之间的机械强度差异的图表。具体实施例方式本专利技术总的来说涉及使用一种多官能交联剂交联的透明质酸组合物，使用这种组 合物的方法，并涉及用于制备这种透明质酸组合物的新的交联剂。这种交联透明质酸组合 物可用于软组织填充，尤其用作皮肤填充剂。 本专利技术的一个方面涉及用于透明质酸交联的新的催化剂。在一个实施方案中，本 专利技术的交联剂是聚乙二醇(PEG)基交联剂。PEG是一种亲水且惰性的生物相容性聚合物。 由于其自身是一种聚合物，因此其大小(长度)可被改变。因此，所述PEG基交联剂的大小 可根据期望所述交联透明质酸所具有的性质进行调整。如图l所示，在本专利技术的一个实施 方案中，PEG基交联剂200是双官能的，所述聚合物链的两个末端都是反应活性的(通常具 有环氧化物末端)并因此能够与透明质酸100的链结合。在本专利技术的另一个实施方案中， 所述PEG基交联剂包括多种链长的PEG。所述PEG基交联剂可根据任何为本领域技术人员 所已知的PEG合成方法制备。 本专利技术的PEG基交联剂可单独使用，或者与任何适于制备交联透明质酸的另一种 交联剂结合使用。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术的PEG基交联剂和BDDE的组合用于 制备交联透明质酸组合物。 在另一个实施方案中，本专利技术的交联剂是一种多官能交联剂。本文中使用的多官 能是指在所述交联剂上具有两个以上反应活性位点。如图2所示，与双官本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备交联透明质酸的方法，所述方法包括将透明质酸与一种聚乙二醇基交联剂接触。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-7-30 60/952,770一种制备交联透明质酸的方法，所述方法包括将透明质酸与一种聚乙二醇基交联剂接触。2. 权利要求l的方法，其中所述聚乙二醇基交联剂是双官能的。3. 权利要求l的方法，其中所述聚乙二醇基交联剂是多官能的。4. 权利要求l的方法，还包括将透明质酸与一种非聚乙二醇基交联剂接触。5. 权利要求4的方法，包括将透明质酸与BDDE接触。6. 权利要求1的方法，其中所述聚乙二醇基交联剂是四官能的且所述方法还包括将透 明质酸与BDDE接触。7. —种由权利要求l的方法获得的用于软组织填充的组合物。8. —种由权利要求6的方法获得的用于软组织填充的组合物。9. 一种制备交联透明质酸的方法，所述方法包含将透明质酸与一种多官能交联剂接触。10. 权利要求9的方法，其中所述多官能交联剂是四官能的。11. 权利要求9的方法，其中所述多官能交联剂是四臂星形PEG环氧化物。12. 权利要求11的方法，还包括将透明质酸与一种双官能交联剂接触。13. —种由权利要求9的方法获得的用于软组织填充的组合物。14. 一种由权利要求12的方法获得的用于软组织填充的组合物。15. 权利要求9的方法，还包括用一种聚乙二醇基悬膜涂层包覆所述交联透明质酸。16. —种根据权利要求15的方法获得的用于软组织填充的组合物。17. —种用于软组织填充的组合物，所述组合物包含与至少一种类型的聚乙二醇基交 联剂交联的透明质酸。18. 权利要求17的组合物，其中所述至少一种类型的聚乙二醇基交联剂是双官能的。19. 权利要求17的组合物，其中所述至少一种类型的聚乙二醇基交联剂是多官能的。20. 权利要求17的组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：D斯特姆普利斯，A泰泽尔，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]