４－苄基氨基喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的４－苄基氨基喹啉或其生理上耐受的盐：本发明专利技术涉及包含此类喹啉的药物组合物和此类喹啉用于治疗目的的用途。该喹啉是ＧｌｙＴ１抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及4-苄基氨基喹啉、包含此类喹啉的药物组合物和此类喹啉用于治疗目的的用途。所述喹啉是GlyT1抑制剂。 谷氨酸能途径的功能障碍牵涉人中枢神经系统(CNS)中的许多疾病状态，包括但不局限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病和双相型障碍。在动物模型中的许多研究支持了精神分裂症的NMDA机能减退假说。 可以通过改变协同激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用率来调节NMDA受体功能。这种方法具有保持NMDA受体的活性依赖性活化的关键性优点，因为在不存在谷氨酸的情况下，增加甘氨酸的突触浓度不会引起NMDA受体的活化。由于通过高亲和性转运机制严密保持突触谷氨酸水平，因此甘氨酸位点的活化增加将只增加活化突触的NMDA组分。 两种具体的甘氨酸转运体(transporter)GlyT1和GlyT2已经得到鉴定，并且证明属于神经递质转运体的Na/Cl-依赖性家族，该家族包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤独转运体(orphantransporter)。已从不同的物种中分离GlyT1和GlyT2，并且证明在氨基酸水平上仅仅具有50％同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中还具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，GlyT1存在于这些区域以及前脑区域(例如皮层、海马、隔膜(septum)和丘脑中。在细胞水平上，据报道，GlyT2通过大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢来表达，而GlyT1似乎优先由胶质细胞表达。这些表达研究形成以下建议GlyT2主要负责在甘氨酸能突触处的甘氨酸摄取，而GlyT1牵涉监控NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最新功能研究表明，用有效抑制剂(N-)肌氨酸(NFPS)来阻断GlyT1，可在大鼠中增强NMDA受体活性和NMDA受体依赖性的长期增强。 分子克隆进一步揭示，存在三种GlyT1变体，称为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c，其各自在脑和周围组织中显示独特的分布。变体通过差别剪接和外显子使用而产生，并且在它们的N端区域有差别。 GlyT1在前脑区域中的生理效应，以及显示GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者症状方面的有益效果的临床报告揭示选择性GlyT1抑制剂代表一类新的抗精神病药物。 甘氨酸转运体抑制剂在本领域是已知的，例如 (参见Hashimoto K.，Recent Patents on CNS Drug Discovery，2006，1，43-53；Harsing L.G.等人，Current Medicinal Chemistry，2006，13，1017-1044；Javitt D.C.，Molecular Psychiatry(2004)9，984-997；Lindsley，C.W.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，771-785；Lindsley C.W.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，1883-1896)。 本专利技术的一个目的是提供其它甘氨酸转运体抑制剂。 专利技术概述 本专利技术涉及式(I)的4-苄基氨基喹啉或其生理上耐受(physiologicallytolerated)的盐 其中 R1是氢、烷基、芳基； R2、R3独立地是氢、烷基、C3-C12-环烷基、芳基、氨基羰基、氨基或杂环基； R4是烷基、卤代烷基、烷氧基、二烷基氨基、芳基氨基或磺酰氨基； R5是氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基、取代的氨基或杂环基； R6a、R6b、R6c、R6d、R6e独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧羰基、(卤代烷氧基)羰基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、烷硫基、(卤代烷基)硫基、硝基、氨基、烷基氨基、(卤代烷基)氨基、二烷基氨基、二-(卤代烷基)氨基、烷基羰基氨基、(卤代烷基)羰基氨基、烷基磺酰氨基、(卤代烷基)磺酰氨基或芳基磺酰氨基；或 R6a、R2一起是亚烷基；或 R6a和R6b或R6b和R6c与它们所连接的碳原子一起形成稠合的(anellated)芳基环；或 R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亚烷基二氧基(alkylenedioxo)；和 R7、R8、R9、R10独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基， 其中烷基、亚烷基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、烷氧基、亚烷基二氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、芳基氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基和杂环基可以被取代。 所述化合物(即，4-苄基氨基喹啉和其生理上耐受的酸加成盐)是甘氨酸转运体抑制剂，并因此用作药物。 因此，本专利技术还涉及药物组合物，其包含惰性载体和式(I)化合物。 尤其，所述化合物(即，4-苄基氨基喹啉和其生理上耐受的酸加成盐)是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂。 因此，本专利技术进一步涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于抑制甘氨酸转运体GlyT1，以及涉及抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。 已知甘氨酸转运抑制剂(尤其甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂)有用于治疗各种神经和精神病症。 因此，本专利技术进一步涉及用于治疗神经或精神病症的式(I)化合物。 因此，本专利技术进一步涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗神经或精神病症，以及涉及治疗所述病症的相应方法。 本专利技术的一方面中，排除下列化合物和其生理上耐受的盐，但不排除本文所定义的它们的用途 a)4′-甲基]--2-羧酸1，1-二甲基乙酯， b)2-甲基-N--4-基]甲基]-4-喹啉胺， c)2-甲基-N--4-基]甲基]-4-喹啉胺， d)4′-甲基]--2-羧酸， e)4′-甲基]--3-羧酸1，1-二甲基乙酯， f)2-甲基-N--4-基]甲基]-4-喹啉胺， g)4′-甲基]--2-羧酸， h)8-甲氧基-2-甲基-N--4-基]甲基]-4-喹啉胺， i)4′-甲基]-N-(甲基磺酰基)--2-甲酰胺， j)4′-甲基]--2-羧酸， k)4′-甲基]--2-羧酸甲酯， l)N--8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， m)N--8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， n)N--8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， o)N--8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， p)N--8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， q)N--8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， r)N--8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， s)N--8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， t)N--8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， u)N--8-甲氧基-2-甲基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的４－苄基氨基喹啉或其生理上耐受的盐　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］－芳基；　　Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］－芳基、氨基羰基、氨基或任选取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－杂环基；　　Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［：　　ａ）４′－［［（２－甲基－４－喹啉基）氨基］甲基］－［１，１′－联苯］－２－羧酸１，１－二甲基乙酯，　　ｂ）２－甲基－Ｎ－［［２′－［１－（三苯基甲基）－１Ｈ－四唑－５－基］［１，１′－联苯］－４－基］甲基］－４－喹啉胺，　　ｃ）２－甲基－Ｎ－［［３′－（１Ｈ－四唑－５－基）［１，１′－联苯］－４－基］甲基］－４－喹啉胺，　　ｄ）４′－［［（２－甲基－４－喹啉基）氨基］甲基］－［１，１′－联苯］－２－羧酸，　　ｅ）４′－［［（２－甲基－４－喹啉基）氨基］甲基］－［１，１′－联苯］－３－羧酸１，１－二甲基乙酯，　　ｆ）２－甲基－Ｎ－［［２′－（１Ｈ－四唑－５－基）［１，１′－联苯］－４－基］甲基］－４－喹啉胺，　　ｇ）４′－［［（８－甲氧基－２－甲基－４－喹啉基）氨基］甲基］－［１，１′－联苯］－２－羧酸，ｈ）８－甲氧基－２－甲基－Ｎ－［［２′－（１Ｈ－四唑－５－基）［１，１′－联苯］－４－基］甲基］－４－喹啉胺，　　ｉ）４′－［［（２－甲基－４－喹啉基）氨基］甲基］－Ｎ－（甲基磺酰基）－［１，１′－联苯］－２－甲酰胺，　　ｊ）４′－［［（２－甲基－４－喹啉基）氨基］甲基］－［１，１′－联苯］－２－羧酸，　　ｋ）４′－［［（２－甲基－４－喹啉基）氨基］甲基］－［１，１′－联苯］－２－羧酸甲酯，　　ｌ）Ｎ－［（２－甲基苯基）甲基］－８－甲氧基－２－甲基－４－喹啉胺，　　ｍ）Ｎ－［（２－甲氧基苯基）甲基］－８－甲氧基－２－甲基－４－喹啉胺，　　ｎ）Ｎ－［（２－乙基苯基）甲基］－８－甲氧基－２－甲基－４－喹啉胺，　　ｏ）Ｎ－［（２－溴苯基）甲基］－８－甲氧基－２－甲基－４－喹啉胺，　　ｐ）Ｎ－［（２，６－二氯苯基）甲基］－８－甲氧基－２－甲基－４－喹啉胺，　　ｑ）Ｎ－［（２，６－二甲氧基苯基）甲基］－８－甲氧基－２－甲基－４－喹啉胺，　　ｒ）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W阿姆伯格，M奥克斯，W布拉杰，B贝尔，W霍恩伯格，M梅兹勒，CW赫琴斯，
申请(专利权)人：艾博特股份有限两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]