本发明专利技术提供用作ＣＣＲ９受体的有效拮抗剂的化合物，动物治疗显示这些化合物用于治疗炎症，一种ＣＣＲ９的标志疾病。该化合物通常是芳基磺酰胺衍生物，用于药物组合物、治疗ＣＣＲ９传递的疾病的方法中和在确定ＣＣＲ９拮抗剂的试验中用作对照。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-(2-(杂芳基)芳基)芳基磺酰胺类和N-(2-(杂芳基)杂芳基)芳基磺酰胺类联邦政府赞助的研发本文描述的专利技术至少部分由NIH(U19-AI056690-01)资助，政府在本专利技术将拥有 某些权利。
技术介绍
本专利技术提供化合物、含有一种或多种化合物或其可药用盐的药物组合物，它们有 效抑制各种趋化因子与趋化因子受体的结合或作用。作为趋化因子受体的拮抗剂或调节 剂，化合物和组合物用于治疗各种免疫症状和疾病。趋化因子，也称为趋化细胞因子，是一组小分子量蛋白质，它们由各种细胞释放， 具有各种生物活性。趋化因子吸引免疫系统的各种类型的细胞，例如噬菌细胞、T细胞、嗜曙 红细胞、嗜碱细胞和嗜中性粒细胞，导致它们由血液迁移至不同淋巴和非淋巴组织。它们传 递炎性细胞渗透至炎症位置，是许多炎性疾病发作和持续的原因(参阅SchalLCytokine， 3 165-183 (1991)，Schall 等，Curr. Opin. Immunol.，6 :865_873 (1994))。除刺激趋化现象外，趋化因子会导致响应细胞的其它改变，包括细胞形状改变、细 粒胞外分泌、整合素上调节、形成生物活性脂质(例如白三烯)、与白细胞活化有关的突发 性呼吸、细胞增殖、诱导凋亡和血管生成的耐受性。因此，趋化因子是炎性响应的早期触发 剂，导致炎性介体释放、趋化和溢出至感染或炎性位置，它们还是许多细胞程序的刺激物， 具有重要的生理学功能以及病理学结果。趋化因子通过活化由响应细胞表达的趋化因子受体发挥作用，趋化因子受体是一 类G蛋白偶合受体，也称为七横跨膜受体，发现于各种细胞类型，例如白细胞、内皮细胞、平 滑肌细胞和肿瘤细胞的表面。在肾炎中，趋化因子和趋化因子受体由内源性肾细胞和渗透细胞表达(Segerer J. Am. Soc. Nephrol. , 11 152-76 (2000) ；Morii J. Diabetes Complications, 17 11-5(2003) ；Lloyd 等，J. Exp. Med. ,185 1371-80 (1997) ；Gonzalez-Cuadrado 等，Clin. Exp. Immunol.，106 :518_22(1996) ；Eddy&Giachelli, Kidney Int. ,47 1546-57(1995)； Diamond 等，Am. J. Physiol.，266 :F926_33 (1994))。T淋巴细胞(T细胞)渗透到小肠和结肠与腹腔疾病、食物过敏、风湿性关节炎、人 体炎性肠病(IBD)(包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)的发病机理相关联。阻断相关T 细胞菌落向肠的渗透可形成治疗人IBD的有效方法。最近，趋化因子9(CCR9)被注意到在 末梢血液中的肠自导引T细胞上表达，在小肠炎症，例如局限性回肠炎和腹腔疾病的患者 中升高。至今确认的惟一 CCR9配体，TECK(胸腺表达的趋化因子)在小肠中表达，目前认 为配体受体对在IBD发展中起关键作用，该配体受体对尤其将T细胞引起的疾病传递至肠。 参见例如 Zaballos 等，J. Immunol.，162 (10) :5671_5675 (1999) ；Kunkel 等，J. Exp. Med.， 192(5) 761-768(2000) ；Papadakis 等，J. Immunol. , 165(9) :5069_5076 (2000) ；Papadakis 等，Gastroenterology, 121 (2) :246_254 (2001) ；Campbell 等，J. Exp. Med. , 195(1)135-141(2002) ；ffurbel 等，Blood, 98 (9) :2626_2632 (2001)；和 Uehara 等，J. Immunol, 168(6) 2811-2819(2002) ；Rivera-Nieves 等，Gastroen-terology，2006Nov；131(5) 1518-29 ；禾口 Kontoyiannis 等，J. Exp. Med.，Vol. 196，Number 12, Dec. 16，2002。此外，已显 示带有淋巴细胞的CCR9传递丝虫病(lymphatic filarial disease)的病状，抑制CCR9与 降低与该症状相关的病状相关联。参见例如Babu等，Journal of InfectiousDiseases, 191 1018-26,2005o调节CCR9功能的化合物的确认代表用于治疗炎性和其它与CCR9活化相关的其它 症状和疾病，例如炎性肠病的治疗药物的有吸引力的新家族。PCT 公开的申请 W0 2003/099773 (Millennium Pharmaceuticals, Inc.)公开了可 结合CCR9受体的下式化合物 PCT公开的申请W0 2005/004810 (Merck&Co.，Inc.)公开了下式血管舒缓激肽 (brandykinin)Bl拮抗剂或反激动剂PCT公开的申请W0 2005/113513 (ChemoCentryx, Inc.)公开了传递各种趋化因子 受体的化合物。专利技术概述本专利技术涉及用于调节趋化因子活性的化合物和其可药用的盐、组合物和方法。本 文所述的化合物和其盐、组合物和方法用于治疗或预防趋化因子传递的症状或疾病，包括 某些炎性和免疫调节症状和疾病。本专利技术的化合物显示调节一种或多种CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、 CCR9、CCR10、CXCR3、CXCR4、CXCR5和CX3CR1，如实施例中所示，本专利技术的各种化合物尤其调 节 CCR9。本专利技术的化合物由如下所述的式(I)-(VIII)、(CI)-(CVII)和(CCI)-(CCVI)表一方面，本专利技术提供用于调节趋化因子活性的组合物。在一项实施方案中，本专利技术 的组合物含有本专利技术的化合物和可药用的载体或赋形剂。另一方面，本专利技术提供在细胞中调节趋化因子功能的方法，其包括使细胞与治疗 有效量的本专利技术的化合物或组合物接触。另一方面，本专利技术提供调节趋化因子功能的方法，其包括使趋化因子受体与治疗 有效量的本专利技术的化合物或组合物接触。另一方面，本专利技术提供治疗趋化因子传递的症状或疾病的方法，其包括向患者给 药安全和有效量的本专利技术的化合物或组合物。给药可以是口服、肠胃外、直肠、经皮、舌下、 鼻腔或局部。在某些方面，化合物可与消炎或止痛药联合给药。除本文提供的化合物外，本专利技术还提供含有一种或多种这些化合物的药物组合物 以及这些化合物在治疗方法中的用途，主要治疗与趋化因子信号活性相关的疾病。专利技术详述_既要本专利技术涉及用于调节趋化因子受体功能，尤其是CCR9功能的化合物和其盐、组合 物和方法。本文中以不同形式使用的趋化因子受体活性调节是指与特定趋化因子受体，优 选CCR9受体相关的活性的拮抗、激动、部分拮抗、反激动和/或部分激动。因此，本专利技术的化 合物是调节哺乳动物CCR9，例如人CCR9至少一种功能或特性的化合物。化合物调节CCR9 功能的能力可用结合试验(例如配体结合或激动结合)、迁移试验、信号试验(例如哺乳动 物G本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、盐或Ｎ－氧化物：＊＊＊其中Ａｒ↑［１］是取代或未取代Ｃ↓［６－１０］芳基或取代或未取代５－１０元杂芳基；每个带有０－５个取代基，其选自卤素、取代或未取代Ｃ↓［１－８］烷基、取代或未取代Ｃ↓［２－８］烯基、取代或未取代Ｃ↓［２－８］炔基、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＯＲ↑［３］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［５］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［５］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３］、－ＳＲ↑［３］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、取代或未取代Ｃ↓［６－１０］芳基、取代或未取代５－１０元杂芳基和取代或未取代３－１０元杂环基；Ａ是Ｎ或ＣＲ↑［４］；Ｘ↑［１］＊Ｘ↑［２］＊Ｘ↑［３］选自：Ｎ－Ｎ＝ＮＣ＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｎ－Ｃ（Ｒ↑［６］）＝ＮＮ－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［７］）Ｎ－Ｃ（Ｒ↑［６］）＝Ｃ（Ｒ↑［７］）Ｃ＝Ｎ－Ｃ（Ｒ↑［７］）Ｃ＝Ｃ（Ｒ↑［６］）－Ｎ（Ｒ↑［５］）；Ｒ↑［１］是氢或Ｃ↓［１－８］烷基；如果存在，每个Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］分别选自氢、卤素、取代或未取代Ｃ↓［１－８］烷基、取代或未取代Ｃ↓［２－８］烯基、取代或未取代Ｃ↓［２－８］炔基、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＮＯ↓［２］、－ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ↓［２］Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、－ＮＲ”‘Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ”‘Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、－ＮＲ”Ｒ’、－ＮＲ”‘ＣＯ↓［２］Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ”Ｒ’、－ＮＲ”Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ’、取代或未取代Ｃ↓［６－１０］芳基、取代或未取代５－１０元杂芳基和取代或未取代３－１０元杂环基；或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与它们取代的原子一起形成取代或未取代５－、６－或７－元环；每个Ｒ↑［５］分别选自氢、取代或未取代Ｃ↓［１－８］烷基、取代或未取代Ｃ↓［２－８］烯基、取代或未取代Ｃ↓［２－８］炔基、－ＣＯ↓［２］Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ’、－Ｓ（...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TT查瓦特，胡成，A梅利基安，A诺瓦克，AMK彭内尔，J鲍威尔斯，S彭纳，EJ萨利文，WD托马斯，S昂加舍，张朋烈，
申请(专利权)人：坎莫森特里克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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