甾族化合物前药在治疗眼后段疾病中的用途制造技术

本发明专利技术公开了包含至少一种甾族化合物的前药的组合物在制备旨在治疗人类或动物眼部疾病状态或疾病的眼用组合物中的用途，所述甾族化合物优选皮质甾类。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】甾族化合物前药在治疗眼后段疾病中的用途本专利技术涉及通过至少 一种甾族化合物尤其是通过至少 一种皮质甾 类治疗人类或动物的眼科疾病尤其是眼内疾病的领域。本专利技术具体涉及眼用组合物和装置，优选眼用乳剂，其包含至少 一种甾族化合物，优选皮质甾类。本专利技术还涉及这样的眼用组合物的 给药，具体涉及它们的眼内给药。本专利技术还涉及治疗活性剂的控制释 放，尤其是皮质甾类的眼内控制释放，尤其是在眼后段的控制释放。眼后段疾病状态是主要感染眼后段部位如脉络膜或巩膜、玻璃体、玻璃体腔、-见网膜、^L神经和血管以及使眼后段部位血管化或活动的 4申经的疾病。甾族化合物已经广泛用于治疗感染眼后房的眼科疾病，尤其是视 网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、脉络膜黄 斑水肿(CME)、糖尿病黄斑水肿(DME)、并唐尿病—见网膜病变黄斑、目艮 色素层炎和老年黄斑变性(ARMD)。这些治疗通常需要全身给药，引 起与治疗眼科疾病有关的已知的显著不良反应。这些不良反应大大降 低了对通过甾族化合物的全身给药来治疗这些眼科疾病的关注。对局部、脉络膜上腔、结膜下、眼球后和玻璃体内的其它给药形 式进行了探索。关于局部应用，反复局部应用后地塞米松向玻璃体的 渗透是可以忽略的(l小时1滴0.1%地塞米松磷酸盐滴剂，10小时后 小于2 ng/ml) (Weijtens， Ophthalmology, 2002)。作为比较，单一 口服给 药7.5 mg地塞米松(Weijtens, Am J Ophthalmol, 1998)后观察到了分别 为60 ng/ml和5 ng/ml的血浆和3皮璃体水平。还证实了结膜下或球周注射后地塞米松的视网膜下浓度比口服给 药后提高了 120倍和13倍(Weijtens et al Ophthalmology, 2000)。因此， 局部眼内给药是高度优选的。然而，在眼中大量注射甾族化合物必然使其在所有眼结构中的浓 度突然大量增加，并且还能够引起不合需要的和随后的眼局部不良反5应，尤其是可能导致发展成青光眼或导致出现或发展成白内障的眼内 压显著增加。明显地注意到，眼前段中皮质甾类的存在与这些不良反应的出现 尤其相关，因而是不合需要的。因此，对以有效量尽可能局部地因而选择性地在疾病部位给予皮 质甾类的需求是显而易见的。治疗的有效性与活性化合物的存在尤其相关，并因此与药物的半衰期尤其相关。眼内注射时，已知的皮质甾类地塞米松的半衰期为3.5 小时(Kwak, Arch Ophthalmo1,1992)。因此必须反复注射以维持疗效。然而，对于遭受长期或慢性疾病的患者，反复注射是难于处理的。 此外，反复注射很可能增加有害的不良反应如视网膜脱离、 endophtalmy禾口白内障。由于由反复注射引起的额外不良反应，已经开发了甾族化合物的 眼内才直入剂RETISERTTM (氟轻松玻璃体内植入剂，Bausch & Lomb) 0.59 mg 是被设计用来向眼后段局部释放氟轻松的无菌植入剂。RETISERT 最近被FDA批准用于治疗感染眼后段的慢性非传染性眼色素层炎。然 而，这种植入剂的临床试验系统地引起作为主要不良反应的眼内压 (IOP)升高和白内障。Holekamp等人发现在长期随访之后，高剂量的 眼内氟轻松引起显著的并发症发生率，100%的眼发展成IOP升高，30% 显示出非缺血性视网膜中央静脉阻塞。这些并发症需要将接近60%的 眼中的植入剂去除(Am J Ophthalmol 2005)。在非传染性晚期眼色素层 炎患者中植入0.59 mg或2.1 mg氟轻松导致对降IOP药的需要增加5 倍(Jaffe， Ophthalmology, 2005)。在将0.59 mg氟轻+>玻璃体内植入剂 植入糖尿病黄斑水肿患者的随机临床试验中，最普遍的不良反应包括 严重的白内障进展(43.1%)和严重的眼内压升高(8.6%) (Pearson, ISOPT communication, Berlin, 2006)。基于使用RETISERT进行的临床试验， 在植入后34周内，大约60%的患者会需要降低IOP的药物来控制眼 内压。在平均大约2年的植入后时期内，预期大约32%的患者需要滤 过手术来控制眼内压。此外，在平均大约2年的植入后时期内，预期几乎所有的有晶状体眼都发展成白内障并需要白内障手术(source Bausch & Lomb)。Posurdex是另 一种由Allergan开发的眼内装置，其含有在植入后 第一个月期间释放的700微克地塞米松。其中，已经在黄斑持续水肿 的情况下(Williams, ISOPT communication, 2006)和白内障手术后的抗 炎效果(Tan, Ophthalmology, 2004)中评价了它的效能。然而，用于治疗 黄斑水肿的700微克地塞米松植入剂的安全性和效能临床研究表明 15%的患者的IOP显著升高(至25 mm Hg) (Williams, ISOPT communication, Berlin, 2006)。丙酮缩去炎松(Kenalog 40TM, Bristol Myers Squib)的眼内标示外使 用间接引起药物的緩慢释放，因为不溶性甾族化合物在玻璃体腔中注 射后沉淀并且仅逐渐溶解。因此，也能够将其视为緩释甾族化合物制 剂。然而，最初不是开发用于眼内使用的这种制剂能够引起严重的并 发症，如传染性眼内炎和无菌性眼内炎、视网膜毒性和结晶样视网膜 沉积。不过，它已经在玻璃体内用于治疗各种原因引起的眼部炎症和 黄斑水肺。另外，筋膜下丙酮缩去炎松病例的回顾性分析还揭示出21% 患者的眼内压升高(Bui Quoc, J Fr Ophtalmol， 2002)。正在研究开发的其它含有甾族化合物的装置是丙酮缩去炎松/聚 己酸内酯植入剂(Beeley， J Biomed Mater Res A， 2005)、去炎+>/聚乙烯 醇植入剂(Ciulla, Br J Ophthalmol, 2003)、倍他米木>聚合体植入剂 (polymeric implant) (Kato， IOVS， 2004和Okabe, IOVS， 2003)等。.这种眼内的含皮质甾类的植入剂的分析表明皮质甾类在眼后段内 的长期存在引起不合需要的不良反应，即使治疗效果毋庸置疑。因此，亟需以令人满意的方式为患者成功地输送治疗量的活性甾 族化合物的眼用装置或组合物，即确保安全性和避免任何毒性作用， 尤其是避免眼内给药的甾族化合物的不合需要的全身不良反应。本专利技术的一目的是提供组合物，其在持续时间段内在眼中输送治 疗量的活性甾族化合物。优选地，本专利技术的组合物在疾病部位输送治 疗量的甾族化合物。更优选地，本专利技术的组合物输送需要治疗患者特 定病状的治疗量的甾族化合物。根据这种实施方案，本专利技术的组合物对于个性化治疗方法极其有利。本专利技术的另一目的是通过减少所需注 射的数量改善患者的舒适度。由于眼内注射特别不舒服，该另一目的 对患者至关重要。从这种设想出发，本专利技术人探索了在眼内有效给予甾族化合物、优选皮质甾类的可选治疗途径本专利技术涉及甾族化合物尤其是皮质甾 类的前药在制备旨在治疗人类或动物眼部疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含至少一种甾族化合物的酯的组合物在制备旨在治疗人类或动物眼部疾病状态或疾病的药物或眼用组合物中的用途，所述甾族化合物优选皮质甾类，所述药物或眼用组合物通过侵入性手段给药，优选通过眼内注射给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳拉拉比诺维奇吉拉特，格雷戈里朗贝尔，
申请(专利权)人：诺瓦加利制药公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]