在一系列微反应器中经由危险中间体制备化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种经由危险中间体制备化合物的多步方法，所述方法包括如下步骤：ａ）在微反应器中制备危险中间体；并且ｂ）可选地，在一个或多个额外的微反应器中对所述危险中间体进行一个或多个反应步骤；并且ｃ）在后续的微反应器中采用适当的反应试剂进一步转化所述危险中间体，从而形成稳定的最终产物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种经由危险中间体制备化合物的多步方法。本专利技术还涉 及一种含有至少两个连续微反应器的反应系统。精细化工和制药工业中的许多合成涉及经由诸如叠氮化物和过氧化合 物的中间体制备化合物，所述中间体是危险的，因此从安全角度来说不是 非常不受欢迎的。有机胺是一种具有多方面用途的有机化合物，其可以由相应的叠氮化 物以化学方式进行制备(例如通过氢化)。叠氮化物的形成以及叠氮化物 的处置会产生明显的安全问题。而且，有机叠氮化物本身，尤其是具有高N/C比的那些叠氮化物，本质上是不安全的，具有发生大量放热分解的可 能性(例如参见H. C. Kolb; M. G. Finn; K.B. Sharpless， Angew. Chem (2001)， 40， 2021 (参考文献号77)或M. Peer的Spec. Chem. (1998) 18， 256-263)。在这种分解过程中，释放出的巨大能量可能导致爆炸。有机过氧化合物，诸如氢过氧化物、内过氧化物、臭氧化物、过氧 酸，也是危险化合物。有机过氧化合物常常是非常不稳定的化合物，其在 热量或机械应力的作用下爆炸从而可能自发分解，例如通过摇动、冲击、 摩擦或通过杂质的催化作用，这种分解会导致大爆炸。虽然上述化合物危险，但其在制备例如醇、醛和酸的过程中是非常引 人关注的中间体。因此，尽管从合成的观点出发渴望得到诸如有机过氧化合物和有机叠 氮化物的危险中间体，但是从安全的观点出发对这种危险中间体的制备、 分离和储存并不那么令人期望。由于这个原因，本专利技术的目的在于找到一种经由危险中间体和/或危险 反应条件制备诸如胺、醇、醛和酸的化合物的方法，所述方法减少了安全 隐患和危险条件的存在，从而避免了爆炸危险同时保持了操作的效率和容易性。根据本专利技术通过多步方法实现了上述目的，在所述多步方法中，在微 反应器中制备例如有机叠氮化物或过氧化合物的反应性中间体，然后不经 分离将所述反应性中间体在后续的微反应器中转化成稳定的产物，可选对 所述反应性中间体进行额外的中间转化。因此，本申请的主题是一种经由危险中间体制备化合物的多步方法， 所述方法包括如下步骤a) 在微反应器中制备危险中间体；并且b) 可选地，在一个或多个额外的微反应器中对危险中间体进行一个 或多个反应步骤；并且c) 在后续的微反应器中采用适当的试剂进一步转化危险中间体从而形成稳定的最终产物。步骤c)中的转化可以例如为危险中间体的还原反应，其中利用还原试剂还原所述危险中间体。采用本专利技术的方法，危险中间体直接转化成稳定因而不那么危险的产 物，而不需分离。因此，本专利技术的方法减少了安全隐患并使危险条件的存 在最小化。所以，采用本专利技术的方法，消除了爆炸危险或者至少显著降低 了爆炸风险。本专利技术方法的另一个优点在于，这种方法是一种高效且易于操作的方法。在本专利技术的步骤a)中，在微反应器中制备危险中间体。 所述危险中间体优选选自有机叠氮化物和有机过氧化合物。l.叠氮化物中间体为了制备有机叠氮化物作为危险中间体，适于与N3—反应的有机化合 物被用作原料且与N3—进行反应。可以通例如过如下引入叠氮基官能团将叠氮化物试剂加成到适当的不饱和有机化合物上；或者取代适于与N3—反应的有机化合物中的离去基 团，例如卤原子、羟基(可选被偶氮二羧酸二乙酯/三苯基瞵(Mitsunobu 条件)原位活化)、酰氧基或磺酰氧基官能团；或者对可选被取代的环氧乙烷或氮杂环丙垸进行开环。 叠氮化物试剂可以以本领域技术人员已知的任何形式使用N3—。例如，可以利用叠 氮化物试剂引入叠氮基官能团，所述叠氮化物试剂选自NH3;碱金属叠氮化物，如NaN3、 LiN3和KN3;季铵叠氮化物，如四丁基铵叠氮化物； 叠氮基-三甲基-硅垸；叠氮化卤，如叠氮化氯、叠氮化溴或叠氮化碘等。 可选地，在与N3—的反应过程中还存在质子源。质子源的实例包括氯化 铵。优选的叠氮化物试剂是碱金属叠氮化物，如NaN3、 LiN3和KN3，它 们可选与氯化铵组合。底物适于通过取代引入叠氮官能团的底物是具有通式R-L的化合物，其 中，R代表可选被取代的烷基，L是离去基团。所述垸基可以是线性的、支化的或环状的，优选具有1至20个C原 子。该链还可以包括一个或多个选自N、 S和O的杂原子。离去基团L的合适实例包括卤原子，如C1、 Br或I;羟基，其可选被 偶氮二羧酸二乙酯/三苯基瞵(Mitsunobu条件)原位活化；酰氧基；或磺 酰氧基，如三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基 或间硝基苯磺酰氧基。R-L中的离去基团L优选是卤，例如Cl或Br，或 是磺酰氧基。适于通过开环引入叠氮官能团的底物是包含环氧乙垸或氮杂环丙烷的 可选被取代的有机化合物。尤其感兴趣的是其中的卤原子、羟基或磺酰氧基团可以被具有反式构 型的叠氮化物取代的对映异构富集的底物，或者其中的环氧乙烷或氮杂环 丙烷可以被叠氮化物立体选择性和区域选择性开环的对映异构富集的底 物。例如，(3R, 4S，5S)-4,5-环氧-3-(l-乙基丙氧基)-环己-l-稀-l-羧酸乙酯与 叠氮化钠的立体选择性和区域选择性环氧乙烷开环。适于通过加成反应引入叠氮官能团的底物是可选被取代的不饱和有机 化合物，例如可选被取代的烯烃或炔烃。特定种类的烯烃是那些具有吸电 子取代基(如腈基、羧酸酯基、硝基、酮基或醛基)的烯烃，其易于与碱 金属叠氮化物发生1,4-加成。这些有机化合物可以是线性的、支化的或环状的，其链中具有2至30 个C原子，可以包含多种反应性官能团的组合，并且还可以包含一个或多 个选自N、 S和O的杂原子。取代基所述有机化合物可选被一个或多个取代基取代，所述取代基优选选自可选被取代的CrCV(环)烷基、d-C6-(环)烯基、CrQr(环)炔基、可选 被取代的Crd。-(杂)芳基、氨基、酰氨基(acylamido)、硝基、羧酸基、 羧酸酯基、碳酰氨基、腈基、氧代基(如醛基或酮基)、羟基、垸氧基等所述有机化合物可以与可选被取代的烷烃环、C5-C,芳基或CrC2()-杂 芳基化合物稠合。适用于烯基、炔基和/或(杂)芳基的取代基的实例包括上述取代基和卤 原子。适当有机化合物的实例包括4-甲基-戊-3-烯-2-酮、丙烯醛、2-甲基-2-戊烯、环己-2-烯酮(cyclohexen-2 -enone) 、 5醒月旦甾稀(5-cholestene) 、 2-异丙烯基-5-甲基-环己醇、环己烯-环氧化物、苯乙烯环氧化物、 (3R,4S,5S)-4,5-环氧-3-(l-乙基丙氧基)-环己-l-烯-l-羧酸乙酯、(3R,4R，5R)-4,5-亚氨基-3-(1-乙基丙氧基)-环己-1-烯-1-羧酸乙酯、l-苯基乙醇、1-苯基 乙醇对甲苯磺酸酯、3-苯基丙-l-醇-甲磺酸酯、4-苯基丁-2-醇甲磺酸酯、 (l-溴-乙基)苯、(l-氯-乙基)苯。反应条件加成反应可以在单一溶剂中进行，所述单一溶剂诸如为水；DMF; NMP; DMSO; DMA;醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇；烃，例如庚烷；甲苯；醚，例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚(MTBE)或乙基 叔丁基醚(ETBE);酮，例如甲基乙基甲酮(MEK)或甲基异丁基甲酮 (MIBK);氯化溶剂，例如氯仿或二氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经由危险中间体制备化合物的多步方法，所述方法包括如下步骤：　ａ）在微反应器中制备危险中间体；　ｂ）可选地，在一个或多个额外的微反应器中对所述危险中间体进行一个或多个反应步骤；　ｃ）在后续的微反应器中采用适当的反应试剂进 一步转化所述危险中间体，直到形成稳定的最终产物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉斐尔威尔西玛斯伊丽莎白格西斯雷恩，奎里纳斯伯纳杜斯波洛克斯特曼，玛蒂娜库特豪斯，彼得珀依克劳尔，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]