合成β－丙氨酸钠和泛酸钙的方法技术

本发明专利技术提供了从β－氨基－丙腈制备能与泛内酯缩合成泛酸盐的β－丙氨酸钠的方法中获得作为醇溶液的β－丙氨酸钠的改进，所述改进包括在水中进行β－氨基－丙腈的水解，然后进行从水到醇的溶剂替换，由此实现最终的β－丙氨酸盐混合物仅以下述量含有副产物或副产品，所述量对泛酸盐品质无不利影响。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及从β -氨基-丙腈制备β -丙氨酸钠的方法。β -丙氨酸钠是用于通过将丙氨酸盐分别与L-或DL-泛内酯反应制备D-或DL-泛酸钠或D-或DL-泛酸钙的中间产物。US 4，258，210描述了从β -氨基丙腈制备晶体D-泛酸钠的方法，其中用水性氢氧化钠皂化β -氨基丙腈以产生β -丙氨酸钠溶液，在两步骤的干燥过程中获得水含量1 %的 干燥的β-丙氨酸钠，将干燥的β-丙氨酸钠溶于低级链烷醇溶剂中并使其与L-泛内酯反 应，产生晶体D-泛酸钠。然而已证明，为了获得纯度适用于人消耗的D-泛酸钠，进一步的 结晶作用是必需的。除无机离子之外，污染根据
技术介绍
方法获得的β “丙氨酸钠的主要杂质来自 于氨基丙腈的水性氢氧化钠皂化，即盐形式的二-(2-羧乙基)_胺(也称作亚氨 基-二-丙酸(IDPA))和β-丙氨酰-β-丙氨酸(分别为I和II)。尽管胺I不与泛内酯反 应，但是二肽II与L-泛内酯反应，得到D⑴-N- (2,4- 二羟基-3，3- 二甲基丁酰基)_ β _丙 氨酰-β-丙氨酸(III)。考虑到对用于人消耗的高纯度D-泛酸钙的日益增长的需求，需要进一步改进上 述方法并开发高纯度晶体D-泛酸钠和D-泛酸钙的非常经济的高产率合成，即不需要额外 的结晶作用。因此，本专利技术涉及由β _氨基-丙腈制备能用于与R-泛内酯缩合成D-泛酸盐的 β “丙氨酸钠的改进方法，所述方法获得作为醇溶液的β “丙氨酸钠，其改进包括(a)在碱性水性介质或醇/水混合物中进行β _氨基-丙腈的水解，然后(b)将溶剂替换为醇，使得最终的β-丙氨酸盐混合物仅以下述量含有副产物 (side-products)或副产品(by-products)，所述量对D-泛酸盐品质无不利影响。皂化可以在水中或者水与一种或多种醇的混合物中进行。需要时可以通过使用或 不使用夹带剂的蒸馏，以本身已知的方式去除水。术语“替换”包括部分或完全去除原始溶 齐U。这表示最终获得丙氨酸钠的醇溶液，其可直接与L-泛内酯反应，得到纯的D-泛酸 钠，所述D-泛酸钠又可以被转化为D-泛酸钙，后者满足在人食品中使用或用作药物的规格 要求。这更特定地意味着，例如泛解酸钙(calcium pantoate)的含量少于0.80% (w/w), 且泛酸酰- β -丙氨酰- β _ 丙氨酸钙(calcium panto-β -alanyl-β -alaninate) (III 的 钙盐)的含量少于0. 10% (w/w)。更特定地，本专利技术的经改进的方法包括(a)在60-95 °C的温度下，向过量的氢氧化钠在水或醇/水中的溶液中添加β _氨 基_丙腈，需要时进一步加热混合物并除去水；(b)用β _丙氨酸中和过量的氢氧化钠，避免β "丙氨酸的大幅过量，以直接获得 具有期望浓度的溶液；(c)去除水，和(d)将β-丙氨酸钠溶于Cp8-醇中，获得具有期望浓度的β-丙氨酸钠在醇中的 溶液。在搅拌下向水中过量的氢氧化钠(例如约溶液)中添加β -氨基-丙腈是有利的。添加氨基-丙腈的一个优选的温度范围是90-95°C。产生的氨可以在外部 洗涤塔中以已知的方式被无机酸的水溶液吸收。β-氨基-丙腈和氢氧化钠的优选的摩尔量在1 1.01-10范围内，更优选地在 1 1.01-2.0范围内，最优选地在1 1.03-1. 1范围内。反应完成后，可以将反应混合物 进一步加热，例如加热回流，并通过蒸馏去除至少部分水。在该操作期间，内部温度会升高。 反应可以在大气压下进行或者在超大气压下进行，需要时在惰性气体下进行。剩余反应混合物中过量的氢氧化钠用β-丙氨酸中和。根据现有技术方法，该 丙氨酸是购买的。然而，根据本专利技术，用于中和步骤(b)中过量氢氧化钠的丙氨酸由根据本专利技术的步骤(a)获得的部分丙氨酸钠通过离子交换，而得自该方法自身。该 副步骤(side-st印)使得整个方法在经济上更有吸引力。许多合适的离子交换树脂可以商 业获得，并且可用于这一目的。在适当直径的柱中，将丙氨酸盐溶液加载树脂上并用软化水洗涤树脂后，用 水性无机酸再生树脂。当然，用于中和的β-丙氨酸也可以通过添加等量酸(优选地为水 性无机酸)由其钠盐获得。在本方法的中和步骤中，应当避免使用大幅过量的β-丙氨酸。这可以通过本领 域公知的方法实现，例如通过滴定实现。优选地，获得60% β-丙氨酸钠水溶液。从β -丙氨酸钠溶液中去除剩余的水可以根据本领域公知的方法在常压或减压 下实现，例如通过使用夹带剂的共沸蒸馏或如US 4. 258. 210中所述实现。如果使用该特定 的两步骤水去除方法，则以下是有利的在第一步骤中使用降膜蒸发器并在减压下蒸发至 5-15% (w/w)的残余水含量，和在第二步骤中在甚至更低的压强下使用薄膜蒸发器蒸发至 少于0.5% (w/w)、更优选地不超过0. 20% (w/w)的残余水含量。第二蒸发步骤可以通过用 氮汽提来完成。作为减压下两步骤水去除方法的结果，获得了高度纯净的β-丙氨酸钠的熔化 物，所述熔化物在去除真空后溶于Ci_8链烷醇中(优选甲醇或乙醇)，得到β-丙氨酸钠在 这类链烷醇中的1-40% (w/w)溶液，其含有不多于0. 5%、优选地不多于0. 2% (w/w)的水。 术语“溶解的(dissolved)”和“溶解(dissolving)”分别包括“分散的(dispersed) ”和 “分散(dispersing)，，。由此获得或者能够由此获得的β _丙氨酸钠溶液(其本身代表了本专利技术的一个方 面)可随后与R-泛内酯反应得到泛酸钠，所述泛酸钠任选地被转化为泛酸或其盐，优选钙 盐，而不需要额外的结晶步骤。术语“溶液”和“溶解”包括“分散系/分散”。根据本身已知的方法或其类似方法，分别获得了 D-泛酸钙或D-泛酸钠，所述 D-泛酸钠随后可以被转化为D-泛酸钙。可以从这些溶液中以高产率和下述纯度获得期望的D-泛酸钙，所述纯度满足用 于人食品应用、人维生素制剂或药物配制物的制备中的规格。根据上文和以下实施方式中所述的方法获得或能够获得的丙氨酸钠溶液以 及D-泛酸钙是本专利技术的一个方面。最后，根据本文所述的方法获得的D-泛酸钙在生产人食品和动物饲料应用、维生 素制剂和药物配制物中的用途也是本专利技术的一个方面。这类人食品和动物饲料应用、维生素制剂和药物配制物的生产方法是本领域技术 人员公知的。本专利技术通过以下的实施例更详细地阐述。除非另有说明，所有的百分比以w/w为■石出。 实施例1从β_氨基丙腈牛产β_丙氨酸钠在63L不锈钢反应罐中，将13. 34kg软化水(丽=18. 02,740. 29摩尔，2. 6当量) 和 25. 12kg 水性 NaOH(50% ) (NaOH =Mff = 40. 00,314. 00 摩尔，1. 1 当量；水MW = 18. 02， 697. 00摩尔，2. 4当量)的混合物加热至90°C的内部温度(IT)。在90-95 °C的内部温度下， 在30分钟的时间段内向该经预热的混合物中添加20. 02gi3 -氨基丙腈(APN) (MW = 70. 09， 99.0w/w%，282. 77摩尔，1.0当量)。在装有10%硫酸水溶液的外部洗涤塔中吸收产生的 氨。完成APN的添加后，将反应混合物在90°C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由β－氨基－丙腈制备能用于与Ｒ－泛内酯缩合成Ｄ－泛酸盐的β－丙氨酸钠的改进方法，所述方法获得作为醇溶液的β－丙氨酸钠，其改进包括　　（ａ）在碱性水性介质或醇／水混合物中进行β－氨基－丙腈的水解，然后　　（ｂ）将溶剂替换为醇，使得最终的β－丙氨酸盐混合物仅以对Ｄ－泛酸盐品质无不利影响的量含有副产物或副产品。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰克艾瑟利，里恩哈德卡治，罗伯特斯普鲁伊坦伯格，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]