作为ｍＧｌｕ５拮抗剂的新型杂环化合物制造技术

在化合物Ｉ中，Ｚ是式（ｉ）、（ｉｉ）或（ｉｉｉ）的基团，ｍ为０、１或２；ｎ为０、１或２；Ｙ是连接基团或不存在；Ｒ′是Ｈ或ＯＨ或不存在；是任选的双键；和Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３选自广泛范围的任选取代的烷基、环烷基、芳基和杂环基团。化合物Ｉ是ｍＧｌｕ５拮抗剂，可用于治疗哺乳动物下泌尿道的神经肌肉功能障碍、偏头痛和胃食管返流疾病。优选的化合物Ｉ具有式（ＩＩ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对促代谢受体mGlu5亚型具有选择性亲和力的新型杂环化合物以及包含该化合物的药物组合物。
技术介绍
下泌尿道疾病包括一类影响正常排尿的症状。下泌尿道疾病可能通过泌尿生殖系 统的病理学和/或年龄相关改变或其他病因学如神经学障碍的组合作用而发展。患有下泌 尿道疾病的患者生活质量受损，包括困窘、自我感觉差以及情绪状况、社交功能和健康状况 的普遍下降。而且，下泌尿道疾病可能与其他身体疾病有关，包括蜂窝织炎、压迫性溃疡、泌 尿道感染，骨折性跌倒、睡眠剥夺、回避社交、抑郁和性功能障碍。患有下泌尿道疾病的老 年患者可能需要来自家庭和专业机构的护理人员更多的关注，这种需求可能导致住院的决 定。根据美国国家卫生研究院(NIH)，估计高达3500万美国人患有下泌尿道疾病。截 止到80岁下泌尿道疾病在女性中比男性中更常发(2 1)，80岁以后男女发病率相当。下 泌尿道疾病的患病率随年龄增长。到65岁时有15% -30%的个体患有下泌尿道疾病，大约 50%需要长期护理。已采用各种作用模式的药物来治疗下泌尿道疾病。包括直接作用于下泌尿道的药 物，如抗毒蕈碱类和α 1拮抗剂，经中枢神经系统起效的药物如5-羟色胺和/或去甲肾上 腺素再摄取抑制剂。然而，根据ΝΙΗ，虽然在下泌尿道疾病的诊断、控制和治疗方面取得了 一 些进展，该疾病仍然常常是难治。因此，仍然需要用于治疗下泌尿道疾病的改良的药物、制 剂和疗法。谷氨酸是一种兴奋性氨基酸，在整个中枢神经系统的突触中存在，已知作用于至 少两种类型的受体亲离子和亲代谢性谷氨酸盐受体。亲离子谷氨酸盐受体的主要功能在于其活化形成了配体_门控离子通道，从而直 接介导神经细胞的电信号转导，在突触后膜中快速产生相对大的导电性改变。亲代谢性谷 氨酸盐受体(mGluR)通过影响细胞内经G蛋白的代谢过程来间接调控电信号转导。因此， 通过mGluR介导的突触后细胞中的改变随时间变化较慢，并不伴随快速且大的神经元膜电 导的改变。已鉴定了亲离子谷氨酸盐受体的三种亚型，即NMDA、AMPA和红藻氨酸盐亚型。已克隆了亲代谢性谷氨酸盐受体的八种亚型。基于序列相似性以及药理学和生物 化学性质，这些亚型可分成三组(Spooren 等，TrendsPharmacol. Sci. 22 331-337, 2001) 组 I mGlu 受体(mGlul 和 mGlu5)，组 IImGlu 受体(mGlu2 和 mGlu3)和组 III mGlu 受体 (mGlu4, mGlu6, mGlu7 和 mGlu8)。已知组I受体mGlu5(人或大鼠)包括至少两种亚型，“a”和“b”。亚型“b”比亚 型“a”长，因为胞内结构域开始下游50个残基C-末端(胞内)结构域中32-氨基酸链的 选择性剪接。人mGlu5b包括1212个氨基酸，而“a”亚型缺少877-908的氨基酸(第828个氨基酸是胞内结构域的第一个氨基酸)。大鼠mGlu5b包括1203个氨基酸，而“a”亚型 缺少876-907的氨基酸(第827个氨基酸是胞内结构域的第一个氨基酸)。(Hermans和 Challis, Biochem. J. 359 465-484,2001)。mGlu受体属于GPCR第3家族，其特征是两个独特的拓扑结构域含有负责激动剂 结合的Venus捕蝇模块的大的胞外N末端结构域，以及参与受体激活和G-蛋白偶联的7-TM 结构域加上胞内C-末端结构域。已证明mGlu I受体的7-TMD能够形成结合正和负变构调节剂的口袋；负变构调 节剂经高通量筛选技术鉴定，用作非竞争性拮抗剂，对激动剂结合没有影响。除了高效能之 夕卜，这些分子最有趣的性质还在于在突出的亚型选择性。7-TM结合区位于TM-III、TM-V, TM-VI和TM-VII形成的口袋中；该位点对应于视 紫红质中的视黄醛结合口袋。mGlu5的变构调节剂代表了调节特异性mGluR亚型活性的新型研究工具和治疗剂 开发过程中具有潜力的令人兴奋的进展。 本专利技术的化合物总是报道为mGlu5拮抗剂，但事实上它们是作用于7-TM结合区的 负变构调节剂。WO 00/63166揭示了适用于治疗不同疾病，包括尿失禁的三环氨基甲酸衍生物。揭 示该衍生物是组I mGlu受体的激动剂或拮抗剂，对mGlul受体具有特异性。WO 01/32632揭示了适用于治疗不同疾病，包括尿失禁的嘧啶衍生物。揭示该衍生 物是mGlu 1受体的选择性拮抗剂，对mGlul受体选择性是mGlu5受体的至少10倍。WO 01/27070揭示了适用于治疗尿失禁等疾病的新型双芳基乙酰胺。揭示该分子 mGlu 1受体的选择性激动剂或拮抗剂。US 6，369，222揭示了适用于治疗尿失禁等疾病的杂环氮革基嘧啶衍生物。揭示该 衍生物是mGlu 1受体的拮抗剂。因此，上述申请和专利揭示了可用于治疗尿失禁的mGlul受体拮抗剂。然而，这些 申请和专利无论是在下泌尿道疾病的人患者或是动物模型中均未提供治疗尿失禁的实验 支持。我们在适用于检测下泌尿道活性的大鼠模型中测试了选择性mGlul和选择性 mGlu5拮抗剂的活性。意外地发现mGlu5受体选择性拮抗剂的优良活性，而两种市售mGlul 受体选择性拮抗剂不具有该效果。组II mGluR受体的选择性拮抗剂在大鼠模型中也不具 有效果。基于这些结果，mGlu5选择性拮抗剂可能是治疗下泌尿道疾病的有效方式。因此，本专利技术人意外地发现，给予谷氨酸盐mGlu5受体的负变构调节剂(在该本发 明中称为mGlu5拮抗剂)能提供对排尿反射的强效抑制作用。因此，这些调节剂可用于治 疗下泌尿道疾病及其症状，国际专利申请W004/067002 (Recordati)。专利技术详述本专利技术提供了具有以下通式I的化合物<formula>formula see original document page 18</formula>式中R'代表氢原子或羟基或不存在； Z代表下式基团<formula>formula see original document page 18</formula>X'代表氧原子或亚甲基；R1 代表氢或卤素原子，羟基、氰基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基W1-C6烷氧基羰基、C1-C6 烷基羰氧基、C1-C6烷氧基羰氧基、C1-C6烷硫基、二 - (C1-C6烷基)-氨基或C3-C14环烷基，或含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的C1-C9杂环基团；Ra代表氢原子或C1-C6烷基或不存在；R2 代表含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的单_或双环C1-C9杂环基团；任选取代的单_、双_或三环C6-C14芳基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C2-C6烯基，或任选取代的C3-C6环烷基，或R2代表基团-C(O)-R2a，其中R2a的定义与上述R2相同；R3 代表氢原子，任选取代的C1-C6烷基，含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的单_、双-或三环C1-C14杂环基 团；任选取代的单、双或三环C6-C14芳基，任选取代的C3-C6环烷基，或任选取代的C3-C6环烯基，Y 代表式-C (0) _、-C (S)本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物或其对映体、非对映体、Ｎ－氧化物或药学上可接受的盐　　＊＊＊　Ⅰ　　式中，　　Ｒ′代表氢原子或羟基或不存在；　　Ｚ代表下式基团　　＊＊＊　　Ｘ′代表氧原子或亚甲基；　　Ｒ↓［１］代表　　.氢或卤素原子，　　.羟基、氰基、苯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基、二－（Ｃ↓［１］有１－３独立选择的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、氧代、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或苯基取代基，或　　.式－Ａ、－Ｏ－Ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ａ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ａ、－ＮＲ↑［＊＊］－Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［＊＊］－Ａ、－ＮＲ↑［＊＊］Ｃ（Ｏ）－Ａ或－ＯＣ（Ｏ）－Ａ的基团，　　其中Ａ代表苯基或含有１－３个选自氮、氧和硫的杂原子的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］杂环基团，各个基团Ａ可任选地具有１－３独立选择的卤素、羟基、氰基、硝基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代基，　　Ｒ↑［＊＊］各自独立地代表氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，和　　ｑ为０或１－６的整数。－Ｃ↓［６］烷基）－氨基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１４］环烷基，或　　.含有１－３个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］杂环基团；　　Ｒ↓［ａ］代表氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或不存在；　　Ｒ↓［２］代表　　.含有１－３个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的单－或双环Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］杂环基团；　　.任选取代的单－、双－或三环Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基，　　.任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，　　.任选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基，或　　.任选取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，　　或Ｒ↓［２］代表基团－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［２Ａ］，其中Ｒ↓［２Ａ］的定义与上述Ｒ↓［２］相同；　　Ｒ↓［３］代表　　.氢原子，　　.任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，　　.含有１－３个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的单－、双－或三环Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１４］杂环基团；　　.任选取代的单、双或三环Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基，　　.任选取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，或.任选取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烯基，　　Ｙ代表式－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A莱奥纳蒂，G莫塔，C里瓦，E波基斯，D格拉齐安尼，MM隆格希，
申请(专利权)人：瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]