替加环素晶形及其制备方法技术

本发明专利技术涉及固体结晶替加环素及其晶形。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及替加环素(Tigecycline)晶形及其制备方法。
技术介绍
替加环素(CAS 220620-09-7), (4S, 4aS， 5aR, 12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4，7-双(二曱基氨基)-l,4,4a，5，5a，6，l 1,12a-八氢-3,10,12，123-四羟基-1,11-二氧-2-萘并萘甲酰胺，是第一个新一代的称作甘氨酰环素(glycylclines)的四环素(tetracycline)抗生素的药物。替加环素比母体四环素及其迄今所发现的类似物具有更宽范围的生物活性。此外，它可以以更低的频率和/或更低的剂量来给药。替加环素已经被Wyeth在商标名TYGACIL 下《1入和市场化，并且它特别表现出抗革兰氏阴性菌(Gram-negative bacteria)引起的急性致命感染。TYGACIL⑧是以静脉内注射用的冷冻干燥的粉末或者饼的形式来销售的。该药物不包含赋形剂或者防腐剂。替加环素具有下面的结构替加环素C29H39N508MW: 585.65g/mol并被公开在美国专利No. 5,494,903和5,284,963中。美国专利No. 5,675,030描述了通过从二氯甲烷溶液中蒸发来获得固体替加环素的具体方法。PCT申请W0 2006 128150公开了晶形及其过程。本专利技术涉及替加环素的固态物理性能。这些性能可以通过控制获得固体形式的替加环素的条件来影响。固态物理性能包括例如研磨固体的流动性。流动性影响材料在加工成药物产品过程中的处理难易程度。当粉末化合物的粒子未容易地彼此流动时，制剂专业人员必须必要地使用助流剂例如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或者正磷酸4丐。药物化合物的另外 一 种重要的固态性能是它在水性流体中的溶解速率。活性成分在患者的胃液中的溶解速率可能具有治疗的结果，这是因为它对口服活性成分能够达到患者血流的速率设置了上限。该溶解速率同样在配制糖浆、酏剂和其它液体药物中加以考虑。固态形式的化合物还可以影响它的压实性能和它的储存稳定性。这些实际的物理特性是通过晶胞(unit cell)的分子的构象(conformation)和取向来影响的，其限定了物质的特定多晶型。该多晶型可以产生不同于无定形材料或者另外一种多晶型的热性能。热性能是在实验室中通过这样的技术如毛细管熔点、热重分析("TGA")和差示扫描量热法("DSC")来测定的，并且可用于区分一 些多晶型和其它的。 一种特定的多晶型还可以产生不同的分光性能，其可以是通过粉末X射线结晶法、固态nCNMR光语和红外光谦可测定的。通常，结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学和物理稳定性。它们还可以表现出提高的吸湿性、本体性能(bulk properties)和/或流动性。新的多晶型的药物上有用的化合物的发现提供了新的机会以便提高药物产品的作用特性。它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而可获得的材料的库。本领域需要结晶替加环素及其多晶型。专利技术概述在本专利技术的第一种实施方案中，提供的是一种替加环素溶剂化物。优选地，该溶剂化物是甲乙酮("MEK")溶剂化物或者乙酸乙酯溶剂化物。在本专利技术的另外一种实施方案中，提供的是替加环素的晶形，其特征在于X射线粉末衍射反射在大约4.2, 9.1， 11.4, 14.0和15.7±0.2。 26。该晶形可以是乙酸乙酯的溶剂化物或者MEK溶剂化物。在另外一种实施方案中，本专利技术提供一种替加环素的晶形，特征在于X射线粉末衍射反射在大约9.5， 9.8， 18.1, 20.2和21.6±0.2°29。在另外一方面，本专利技术提供制备上面晶形的方法。在另外一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含至少一种通过本专利技术方法制造的上述的替加环素晶形和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本专利技术进一步提供一种制备药物制剂的方法，包含将一种或多种上述的替加环素晶形与至少一种药学上可接受的赋形剂相组合。本专利技术进一步提供至少一种上述的替加环素晶形在用于制备治疗感染的药物组合物中的用途。附图说明图1表示无定形替加环素的粉末X射线衍射图。图2表示替加环素晶形的粉末X射线衍射图，特征在于X射线粉末衍射反射在大约4.2, 9.1, 11.4, 14.0和15.7士0.2。 26(如实施例1所制备)。图3表示替加环素晶形的粉末X射线衍射图，特征在于X射线粉末书亍射反射在大约9.5， 9.8， 18.1， 20.2和21.6士0.2° 26(如实施例2所制备)。专利技术详述作为此处使用的，术语"环境温度"指的是大约15。C-大约30°C的温度。此外，术语"自然蒸发(spontaneous evaporation)，，指的是溶剂从混合物、溶液或者悬浮液中蒸发，并且不控制这样的混合物，溶液或悬浮液的环境的温度和/或压力。通常，这样的自然蒸发在大约环境温度和大约大气压力发生。作为此处使用的，"溶剂化物"指的是任何以大于大约1重量％的水平结合溶剂的晶形。美国专利No. 5,675,030提及了通过从二氯曱烷溶液中蒸发来分离固体替加环素。根据图1,重复从二氯曱烷蒸发的步骤产生了无定形的替加环素。本专利技术提供替加环素溶剂化物。优选地，该溶剂化物是MEK溶剂化物或者乙酸乙酯溶剂化物。本专利技术提供一种替加环素晶形，特征在于粉末x射线衍射反射在大约4.2, 9.1， 11.4, 14.0和15.7±0.2° 26。该晶形可以进一步特征在于粉末x射线衍射反射在大约8.3, 16.6, 18.1， 21.0和21.7土0.2° 2e，或者基本如图2所示。优选地，替加环素的这种晶形是基本上纯的晶形(form)，具有小于大约20%的任何其它存在的替加环素晶形，更优选地，具有小于大约10%的任何其它存在的替加环素晶形，甚至更优选地，具有小于大约5%的任何其它存在的替加环素晶形，和最优选地，具有小于大约2%的任何其它存在的替加环素晶形。这种晶形可以是MEK或者乙酸乙酯的溶剂化物，取决于其中制备其的溶剂。当这种晶形/人MEK中制备时，它在大约25。C-大约180°C的范围内表现出通过热重分析("TGA")所测量的大约11.7%的重量损失。通过Karl Fisher测定该溶剂化物的含水量是大约1.4%。这种晶形优选是MEK的单-溶剂化物，并因此包含大约10%-大约12%的溶剂。当这种晶形从乙酸乙酯中制备时，它在大约25。C-大约180。C的范围内表现出通过TGA所测量的大约16.5%的重量损失。通过KarlFisher测定该溶剂化物的含水量是大约0.7%。本专利技术提供制备上述替加环素晶形的方法，其包含制备和保持替加环素，优选无定形替加环素在溶剂中的混合物，该溶剂选自饱和的或者芳香族C5-Cs烃、低沸点酮和低沸点酯。优选地，该混合物保持至少大约1小时。最优选地，溶剂自然蒸发。低沸点酮或者酯优选是具有小于大约12 0 ° C沸点的酮或者酯。优选地，溶剂选自苯、甲苯、二曱苯、MEK或者乙酸乙酯。最优选地，溶剂是甲苯。优选地，所述的混合物或者溶液保持在大约0。C-大约40°C的温度，更优选地，在环境温度或者更低。甚至更优选地，混合物是搅拌的。典型地，所述混合物保持至少大约0.5小时，优选大于大约6小时，更本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替加环素的晶形，特征在于粉末ＸＲＤ图具有在大约４．２，９．１，１１．４，１４．０和１５．７±０．２°２θ的峰值。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E齐佩曼，J阿伦希姆，S莱维，T科尔泰，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]