舒林酸类似物的中间体的合成方法与应用技术

舒林酸类似物的中间体的合成方法与应用，涉及一种舒林酸类似物的中间体。中间体为５－氟－２－甲基－３－茚乙酸乙酯（５ａ）和５－氟－２－甲基－３－茚乙酸（５ｂ）。以４－氟苯甲醛为起始原料，丙酸酐为溶剂，与丙酸酐发生珀金反应得４－氟－２－甲基肉桂酸，再由５％～２０％钯含量的钯碳催化，在氢气氛围中还原得到３－（４－氟苯基）－２－甲基丙酸；在多聚磷酸作用下，３－（４－氟苯基）－２－甲基丙酸在加热条件下发生分子内的傅克酰基化反应，形成６－氟－２－甲基茚酮，再与卤代乙酸酯在活化的锌粉作用下发生雷福尔马茨基反应，得粗产物后在酸性溶液中消除得到５－氟－２－甲基－３－茚乙酸酯。可用于制备新型抗癌活性舒林酸类似物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种舒林酸类似物的中间体，尤其是涉及一种舒林酸中间体 5-氟-2-甲基-3-茚乙酸乙酯(5a)和5-氟-2-甲基-3-茚乙酸(5b)的合成方法，及其在 合成具有抗癌活性的舒林酸类似物5-氟-2-甲基-1- (4-甲基苯亚甲基)-3-茚乙酸(名为 K-80001)、5-氟-2-甲基-1-(4-乙基苯亚甲基)-3-茚乙酸(名为K-80002)和5-氟-2-甲 基-1-(4-异丙基苯亚甲基)-3-茚乙酸(名为K-80003)中的应用。权利要求1.舒林酸类似物的中间体的合成方法，其特征在于所述舒林酸类似物的中间体 5-氟-2-甲基-3-茚乙酸乙酯(5a)和5-氟-2-甲基-3-茚乙酸(5b)的化学结构式为2.如权利要求1所述的舒林酸类似物的中间体的合成方法，其特征在于在步骤1)中， 所述有机碱为丙酸钠或丙酸钾；所述无机盐为碳酸钾。3.如权利要求1所述的舒林酸类似物的中间体的合成方法，其特征在于在步骤1)中， 所述有机碱与4-氟苯甲醛的摩尔投料比为1 2 1，优选投料比为11 1. 5 1 ；所述 无机盐与4-氟苯甲醛的摩尔投料比为1 2 1，优选投料比为11 1.5 1。4.如权利要求1所述的舒林酸类似物的中间体的合成方法，其特征在于在步骤1)中， 所述珀金反应的温度为100 200°C，优选为135 165°C ；4-氟苯甲醛与丙酸酐的摩尔体 积比为1 5 20，优选为1 10。5.如权利要求1所述的舒林酸类似物的中间体的合成方法，其特征在于在步骤2)中， 所述氢气氛围为3 9个标准大气压的氢气氛围；所述钯碳是10%钯含量的钯碳。6.如权利要求1所述的舒林酸类似物的中间体的合成方法，其特征在于在步骤3)中， 所述多聚磷酸的用量按质量比为3- (4-氟苯基)-2-甲基丙酸的5 30倍，优选8 10倍。7.如权利要求1所述的舒林酸类似物的中间体的合成方法，其特征在于在步骤3)中， 所述加热的温度为阳 120°C，优选75 95°C。8.如权利要求1所述的舒林酸类似物的中间体的合成方法，其特征在于在步骤4)中， 所述溴代乙酸酯为C1-Cltl脂肪醇酯或C6 Cltl酚酯，优选为溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯和 溴乙酸苄酯；用来活化锌粉的试剂采用12，CuCl, CuI, (CH3)3SiCl或1，2_ 二溴乙烷；所述 6-氟-2-甲基茚酮与锌粉、卤代乙酸酯的摩尔投料比为1 (1 3) (1 3)，优选摩尔 投料比为1 (1.2 2) (1.1 1.5)；所述反应所用溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、 甲苯、苯或N，N-二甲基甲酰胺，优选溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲苯；所述反应的温度为室 温 150°C，优选反应温度为35 110°C，反应的时间为1 Mh，优选反应时间为1 5h。9.如权利要求1所述的舒林酸类似物的中间体的合成方法，其特征在于在步骤4)中， 所述消除反应所用的酸性条件为酸性溶液，所述酸性溶液选自无机酸、有机酸中的至少一种，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸中的一种；所述有机酸选自甲酸、乙酸、 丙酸、丁酸、苯甲酸中的一种，有机酸与无机酸的体积比为0. 1 1 1。10.如权利要求1 9中任意一条权利要求所述方法合成的舒林酸类似物的中间体在 制备抗癌活性舒林酸类似物5-氟-2-甲基-1- (4-甲基苯亚甲基)-3-茚乙酸、5-氟-2-甲 基-1-(4-乙基苯亚甲基)-3-茚乙酸或5-氟-2-甲基-1-(4-异丙基苯亚甲基)-3-茚乙 酸中的应用。全文摘要舒林酸类似物的中间体的合成方法与应用，涉及一种舒林酸类似物的中间体。中间体为5-氟-2-甲基-3-茚乙酸乙酯(5a)和5-氟-2-甲基-3-茚乙酸(5b)。以4-氟苯甲醛为起始原料，丙酸酐为溶剂，与丙酸酐发生珀金反应得4-氟-2-甲基肉桂酸，再由5％～20％钯含量的钯碳催化，在氢气氛围中还原得到3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸；在多聚磷酸作用下，3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸在加热条件下发生分子内的傅克酰基化反应，形成6-氟-2-甲基茚酮，再与卤代乙酸酯在活化的锌粉作用下发生雷福尔马茨基反应，得粗产物后在酸性溶液中消除得到5-氟-2-甲基-3-茚乙酸酯。可用于制备新型抗癌活性舒林酸类似物。文档编号C07C57/62GK102030642SQ201010573530公开日2011年4月27日 申请日期2010年12月3日 优先权日2010年12月3日专利技术者危珍, 罗世鹏, 陈贵阳, 黄培强 申请人:厦门大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
舒林酸类似物的中间体的合成方法，其特征在于所述舒林酸类似物的中间体５－氟－２－甲基－３－茚乙酸乙酯（５ａ）和５－氟－２－甲基－３－茚乙酸（５ｂ）的化学结构式为：＊＊＊其具体步骤为：１）以４－氟苯甲醛为起始原料，丙酸酐为溶剂，在有机碱或无机盐作用下与丙酸酐发生珀金反应，得到４－氟－２－甲基肉桂酸；２）将步骤１）得到的４－氟－２－甲基肉桂酸由５％～２０％钯含量的钯碳催化，在氢气氛围中还原得到３－（４－氟苯基）－２－甲基丙酸；３）在多聚磷酸作用下，３－（４－氟苯基）－２－甲基丙酸在加热条件下发生分子内的傅克酰基化反应，形成６－氟－２－甲基茚酮；４）６－氟－２－甲基茚酮和卤代乙酸酯在活化的锌粉作用下，发生雷福尔马茨基反应，得粗产物后在酸性溶液中消除得到５－氟－２－甲基－３－茚乙酸酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄培强，陈贵阳，危珍，罗世鹏，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：92[中国|厦门]