本发明专利技术提供了一种用于医疗装置，例如导管、组织工程支架或药物递送载体材料中所用的含肝素的材料和生物材料上的生物活性肝素涂层的单步骤最终灭菌处理方法。这可包括可受益于抗血栓形成作用改善且生物相容的肝素表面的任何医疗装置或植入物。其他相关装置的例子可包括涂覆有肝素或肝素衍生物的用于减少凝固和再狭窄的支架、牙科用或眼科用植入物。这些材料可包含另外的聚合物组合物例如聚乙烯亚胺、硫酸葡聚糖或它们的改性形式。可将这些材料与肝素涂层一起施加至诸如金属、陶瓷或生物衍生材料之类的其他医疗装置基材上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有生物活性表面涂层的医疗装置，更具体地讲，涉及利用电子束灭 菌技术，对处于其包装中的具有生物活性表面涂层的医疗装置进行灭菌的方法。2.
技术介绍
已将许多金属材料和聚合物材料用于制造可植入医疗装置以及可植入医疗装置 上的涂层。表面改性和具有相同或不同组成的涂层常常用于进一步改善可植入医疗装置的 生物相容性、血液相容性和功能性。这些装置的表面改性或涂层通常需要若处理步骤来完 成。通过每种这些处理改性的基材以及表面涂层需要一定方式的最终灭菌以确保产品的无 菌性来用于患者。当前所用的对裸金属装置的灭菌处理可能具有潜在的缺点，例如当用于 带涂层的装置时，可降低涂层的稳定性和功能，因为涂层材料可能与这些传统的灭菌方法 不相容。已经在文献中评述了为了有利的宿主-材料响应目的的不同表面改性方法。若 干美国专利描述了用于涂覆医疗装置(尤其是诸如支架之类的与血液接触的那些)的 手段和方法，但没有解决后续灭菌的问题(美国专利No. 4，656，083 ；No. 5，034，265 ； No. 5，132，108 ；No. 5，244，654 ；和 No. 5，409, 696)。Palmaz 等人在血管内支架的综述中 对支架涂层的使用持怀疑态度(Palmaz, J. , F. Rivera 禾口 C. Encamacion. Intravascular Stents, Adv. Vase. Surg.，1993，1 :107-135)。然而，Kocsis 等人报道，带肝素涂层的支 架可有效降低支架表面的致血栓性(Kocsis，J.，G. Llanos和Ε. HoImer. Heparin-Coated Stents, J. of Long-Term Effects of Medical Implants,2000,10 19-45)。典型的表面改性包括心血管植入物(例如支架和起搏器)、留置医疗装置、局部 伤口愈合敷用物、接触镜片、眼内镜片等的表面上的亲水性涂层和/或水凝胶涂层，例如 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)或透明质酸(HA)。疏水性或润滑性涂层被用于 诸如冠状动脉或神经血管导丝、缝合线、针、导管和套管针之类的医疗装置。生物活性涂 层在组织工程应用中被用于定向细胞响应例如细胞粘附分子(CAM，例如RGD(氨基酸序列 Arg-Glu-Asp)、层粘连蛋白、胶原等)，或防止粘附的涂层被用于诸如腔静脉过滤器或小直 径人工血管之类的医疗装置上。涂层材料还包括抗感染剂或抗微生物剂。某些涂层还提供 持续的药物释放，例如提供药物从支架的持续释放，或作为疏水性外涂层来延长加载了药 物的储库的释放时间。为了提供抗血栓形成性质使用了含有治疗剂(例如肝素、磷酰胆碱 (PC)、尿激酶等)的生物活性涂层。可将涂层用于递送治疗剂和药剂，所述治疗剂和药剂包括抗增殖/抗有丝分裂 剂，包括天然产物例如长春花碱类(即长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、表鬼臼毒 素类(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素类(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、阿霉素和 去甲柔红霉素)、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素类、光辉霉素(光神霉素)和丝裂霉素、酶类(L-天冬酰胺酶，其系统性地代谢L-天冬酰胺并除去不具有合成它们自身天冬酰胺的能力 的细胞)；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂例如氮芥类(双氯乙基甲胺、环磷酰胺及类似物、苯 丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺类和甲基三聚氰胺类(六甲基三聚氰胺和塞替派)、 烷基磺酸酯类-白消安、亚硝基脲(双氯乙基亚硝脲(BCNU)及类似物、链脲菌素)、三氮烯 类一氮烯咪胺(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物例如叶酸类似物(甲氨喋呤)、嘧啶 类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关的抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、 喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨})；钼配位络合物(顺钼、卡钼)、甲基苄胼、羟脲、 邻氯苯对氯苯二氯乙烷、氨鲁米特；激素类(即雌激素)；抗凝血剂(肝素、合成的肝素盐以 及凝血酶的其他抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂、链激酶和尿 激酶)、阿司匹林、双嘧啶氨醇、氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂(antimigratory)； 抗分泌因子(布雷菲德菌素)；抗炎剂例如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的 松、泼尼松、泼尼松龙、6 α -甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非留族试剂(水杨 酸衍生物即阿司匹林；对-氨基苯酚衍生物即对乙酰氨基酚；喷哚和茚乙酸类(消炎痛、舒 林酸和依托度酸)、杂芳基乙酸类(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸类(布洛芬及 衍生物)、邻苯氨基甲酸类类(甲灭酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸类(吡罗昔康、替诺昔康、保 泰松和oxyphenthatrazone)、萘普酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠)；免 疫抑制剂(环孢霉素、他克莫司(Π(-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫 酯)；血管生成剂血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；—氧化氮供体； 反义寡核苷酸以及它们的组合。可通过将一种或多种治疗剂与聚合物涂层混合物进行混合来配制涂层。治疗剂可 以液体、细分固体或任何其他合适的物理形式存在。可任选的，涂层混合物可包括一种或多 种添加剂，例如非毒性辅助性物质例如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。其他合适的添加剂 可用聚合物与药物活性剂或配混物配制。例如，可将亲水性聚合物加至生物相容性疏水涂 层以改变释放曲线，或可将疏水性聚合物加至亲水性涂层以改变释放曲线。一个例子是将 选自聚环氧乙烷(PE0)、PVP、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素和羟甲基纤维素的亲水性聚合 物加至疏水性共聚物/聚合物涂层以改变释放曲线。合适的相对量可通过监测治疗剂的体 外和/或体内释放性质来确定。用于表面改性的方法通常包括表面活化步骤，然后偶联所需的分子。表面活化常 常通过能量辅助的气相反应(等离子体、脉冲等离子体、流量反应化学(flow discharge reactive chemistry，FDRC)、电晕放电等)和/或用高度反应性离去基团(Ν—0Η琥珀酰亚 胺、咪唑等)活化基材；用自组装分子(SAM，官能化硅烷和硫醇)使表面官能化；表面的酯 和酰胺(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、PLGA等)的控制水 解。偶联合反应通常通过碳二亚胺化学、还原胺化、马来酰亚胺-硫醇反应等。光化学表面改性常常是优选的，因为该方法通常不需要前面的活化步骤。芳基酮 基化学、叠氮化学、丙烯酸酯化学是关键的例子。如上所述的，无论涂层的类型如何，终产品的灭菌可引起潜在的问题。常规的灭菌 方法(例如热蒸汽、辐射(Y射线和电子束)和环氧乙烷)可对涂层的活性有负面影响。例 如，常常通过最终的灭菌处理(例如环氧乙烷 to)灭菌、Y射线灭菌或更新近的电子束 灭菌)对医疗装置进行灭菌。Eto灭菌对基于金属和聚合物的医用产品(例如导管、裸金属支架以及早期药物洗脱支架)较温和。其为耗时长且通常麻烦的过程，需要精细调节处 理方法参数(例如持续时间、温度、湿度、载气和水分之间的比率)，以及需要在处理后进行 大范围的脱气处理以除去残本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种对具有生物活性表面的医疗装置进行灭菌的方法，所述方法包括如下步骤：将所述医疗装置置于具有干燥剂的包装中；用非反应性气体吹扫所述包装至少一次；在所述包装内产生真空至少一次以除去任何剩余的气体和水分；密封所述包装；以及使所述包装和所述医疗装置暴露于一个或多个剂量的电子束辐射，持续预定的一段时间并且处于预定的剂量水平和温度下。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：R法罗蒂科，C李，TM阮，TL帕克，JZ赵，
申请(专利权)人：科迪斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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