三磷酸腺苷及其衍生物在制备抗抑郁和／或抗焦虑药物的用途制造技术

本发明专利技术提供三磷酸腺苷及其衍生物在制备抗抑郁和／或抗焦虑药物的用途，制备得到的药物起效快、副作用少、效果好、作用持久。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及三磷酸腺苷及其衍生物的用途，尤其涉及三磷酸腺苷及其衍生物在制 备抗抑郁和/或抗焦虑药物的用途。
技术介绍
抑郁症严重危害着人类的生命与健康。抑郁症(Digression)是指以情绪低落、 思维迟缓并伴有兴趣减低、主动性下降等精神运动性迟滞症状为主要表现的一类心境障碍 综合症。发病率非常高，约15-17%，并且近年来更是呈逐年上升的趋势；据世界卫生组织 预计，到2020年，抑郁症将成为首位致残原因，是21世纪人类的主要杀手(Murray，1997)。 可见，抑郁症对社会、家庭以及患者本人均造成了巨大的负担，严重危害着人类的生命与健 康。因此，抑郁症的防治是当今医学科学研究的重大课题。抑郁症的治疗面临严重挑战。抑郁症的治疗主要依靠药物治疗；目前临床上已经 有很多有效的抑郁症治疗药物，但仍然不能够满足治疗的需求。尤为重要的是现行的抗抑 郁药普遍存在一些问题1、起效慢，一般服药3-6周后才能改善临床症状，而要治愈更需长 期服药；通常情况下病人很难坚持到药物起效就放弃治疗，这也是目前抑郁症治疗临床效 果差的主要原因。2、存在很多副作用；3、价格昂贵；4、至少还有35%的抑郁症患者对目前 的药物治疗无反应。焦虑症和抑郁症在医学上虽然被分成两种精神疾病，但在临床上两者经常合并存 在，有时难以鉴别，因此很多学者建议二者合并治疗。三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate)又叫腺嘌呤核苷三磷酸，简称为ATP。 ATP由腺苷和三个磷酸基所组成，结构简式CltlH8N4O2NH2 (OH) 2 (PO3H) 3H，化学名称为5’ -三磷 酸-9- β -D-呋喃核糖基腺嘌呤，或者5’ -三磷酸-9- β -D-呋喃核糖基-6-氨基嘌呤。它 是一种含有高能磷酸键的有机化合物，它的大量化学能就储存在高能磷酸键中。ATP是生命活动能量的直接来源，但本身在体内含量并不高。人体中ATP的总量 只有大约0. 1摩尔。ATP的化学性质很不稳定，在有关酶的催化下，ATP中远离A的那个高 能磷酸键很容易发生水解，于是远离A的那个P就脱离开来，形成游离的Pi同时，释放出大 量的能量，ATP就转化成ADP，在有关酶的催化作用下，ADP就能接受能量，同时与游离的Pi 结合，重新形成ΑΤΡ，这样即避免了能量流失，又保证了及时供应生命活动所需能量。人体所有需要的能量几乎都是ATP提供的心脏的跳动、肌肉的运动以及各类细 胞的各种功能都源于ATP所产生的能量。没有ΑΤΡ，人体各器官组织就会相继罢工，就会出 现心功能衰竭、肌肉酸疼、容易疲劳等情况。ATP合成不足缺失时，人体会感觉乏力，并出现心脏功能失调、肌肉酸痛、肢体僵硬 等现象。长时间ATP合成不足，身体的组织和器官就会部分或全部丧失其功能，ATP合成不 足持续时间越长，对身体各器官的影响就越大。目前临床应用方面三磷酸腺苷主要用于用于颅脑外伤后综合症及其后遗症的辅助治疗，以及心律失常等心脏方面的疾病。三磷酸腺苷在机体分布广泛，常规剂量使用无毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术不足而提供三磷酸腺苷及其衍生物在制备抗抑 郁和/或抗焦虑药物的用途，制备得到的药物起效快、副作用少、效果好、作用持久。本专利技术提供了三磷酸腺苷及其衍生物在制备抗抑郁和/或抗焦虑药物的用途。较佳的，三磷酸腺苷衍生物包括药学上可接受的金属盐，及三磷酸腺苷分子发生 的卤代、羟基代、巯基代、氰基代、硝基代、苯基代、苄基代、烷基代、胆碱代、乙醇胺代、甘油 代等形式的化合物。较佳的，所述的三磷酸腺苷衍生物为三磷酸腺苷的磷酸降解产物及其药学上可接 受的金属盐，及与其分子发生的卤代、羟基代、巯基代、氰基代、硝基代、苯基代、苄基代、烷 基代、胆碱代、乙醇胺代、甘油代形式的化合物。本专利技术还提供一种抗抑郁和/或抗焦虑的药物组合物，所述药物组合物含有有效 剂量的三磷酸腺苷及其衍生物。较佳的，所述药物组合物的剂型为液体剂型或固体剂型。较佳的，所述液体剂型为注射剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或气雾剂。较佳的，所述固体剂型为片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或各种微粒给药系统。较佳的，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载 体为常规药物赋形剂或辅剂。药效及药理学作用实验表明三磷酸腺苷能有效改善实验小鼠抑郁状态。为检测 三磷酸腺苷的急性抗抑郁作用，专利技术人给予小鼠腹腔注射三磷酸腺苷30分钟后，进行强迫 游泳实验，测定4min内游泳不动的时间。与对照组比较，0.125 mg/g腹腔注射剂量能显 著降低小鼠游泳的不动时间。为进一步检测三磷酸腺苷的抗抑郁作用，专利技术人采用IP3R2 基因敲除(IP3R2+)鼠(抑郁症基因敲除模型)进行研究，发现三磷酸腺苷能够显著改善 IP3R2+鼠的抑郁状态，显著缩短强迫游泳实验小鼠的游泳不动时间。表明三磷酸腺苷的急 性抗抑郁作用明确。在社会失败(social defeated)抑郁模型上检测三磷酸腺苷抗抑郁效果。C57BL6/ J小鼠每日与⑶1小鼠同笼饲养10分钟，连续10日后开始腹腔注射生理盐水、丙咪嗪(一 种临床常用的抗抑郁药)和三磷酸腺苷，给药时间分别为7、14、28天，最后一次药物注射24 小时后检测小鼠的抑郁行为。在给药7天和14天，生理盐水和丙咪嗪组小鼠的抑郁状态没 有显著改善，而三磷酸腺苷能显著改善抑郁小鼠的抑郁状态。给药28天，丙咪嗪和三磷酸 腺苷均能显著改善小鼠的抑郁状态，且三磷酸腺苷效应优于丙咪嗪。以上结果表明三磷酸 腺苷具有长期抗抑郁效果，并且药效比丙咪嗪快。在IP3R2+鼠糖水消耗实验中，IP3R2+鼠明显低于正常野生型小鼠，毛发清洁度 也明显下降。表明基因敲除IP3R2后，小鼠处于抑郁状态。连续4周腹腔注射生理盐水、丙 咪嗪和三磷酸腺苷后，丙咪嗪和ATP能逆转IP3R2+鼠的抑郁状态；且三磷酸腺苷的药理学 效应呈剂量依赖性。以上结果从另一种抑郁模型和检测方法上进一步证明三磷酸腺苷具有长期抗抑郁效果。成年脑海马神经元再生在抑郁症的发生、发展过程中具有非常重要的作用。已有 证据表明抑郁症的发生和治疗与成年脑海马神经元再生密切相关首先，研究发现抑郁症 发生的主要原因-应激(stress)能够抑制成年脑海马神经元再生。其次，几乎所有现行 的抗抑郁药物或方法均是通过促进成年脑海马神经元再生而起抗抑郁作用的、并呈时间依 赖性；用X线照射的方法去除成年脑海马神经元再生能够阻断抗抑郁药物的效应。第三， 临床脑成像技术研究发现，抑郁患者的海马体积明显缩小，而随着抗抑郁治疗后抑郁病情 的改善，海马的体积会逐渐增大。专利技术人的研究结果表明，三磷酸腺苷显著增加野生型和I IP3R2+鼠海马区BrdU和DCX阳性细胞数目，部分逆转敲除IP3R2基因所致神经前体细胞 数目的减少，表明ATP具有促进成年脑海马神经元再生的作用。经实验研究证实本专利技术的药物组合物毒副作用小，效果持久，价格低廉。附图说明图1为本专利技术实施例1中C57 BL/6J小鼠强迫游泳实验给药30min后检测的结 果图2为本专利技术实施例1中IP3R2+鼠强迫游泳实验的实验结果图； 图3为本专利技术实施例1中社交失败抑郁实验(给药7天后检测)的实验结果图； 图4为本专利技术实施例1中社交失败抑郁实验(给药14天后检测)的实验本文档来自技高网...

【技术保护点】
三磷酸腺苷及其衍生物在制备抗抑郁和／或抗焦虑药物的用途。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱心红，曹雄，高天明，孙丽荣，李亮萍，李树基，李晓文，方莹莹，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]