本发明专利技术公开了式（Ｉ）化合物，一种新的选择性５ＨＴ２Ａ／２Ｃ受体反向激动剂，行为药理学数据证明其在体内对于精神病和运动障碍模型是有效的。这包括对逆转ＭＫ－８０１诱导的运动行为的活性，表明此化合物能够有效地抗精神病，并对运动障碍的ＭＰＴＰ灵长类模型的活性，表明其作为抗运动障碍药剂是有效的。这些数据支持如下假说，即５ＨＴ２Ａ／２Ｃ受体反向激动作用对人具有抗精神病和抗运动障碍作用，并提示式（Ｉ）化合物以及相关试剂作为新的帕金森氏病、相关人类神经退行性疾病以及精神病治疗方法的用途。
【技术实现步骤摘要】
用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2A/2C受体反向激动剂本申请是于2004年1月5日提交的题为“用于神经退行性疾病的治疗的选择性五 羟色胺2A/2C受体反向激动剂”的中国专利申请号200480004479. 0的分案申请。本专利技术涉及N- (1-甲基哌啶-4-基)-N- (4-氟苯基甲基)-N’- (4_ (2_甲基丙基氧) 苯基甲基)脲及相关的五羟色胺2A/2C受体反向激动剂用于治疗多种人的神经退行性疾病 的治疗性用途，该疾病包括帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、Lewy Body(向心性圆形小体)痴 呆症及阿耳茨海默氏病。特别是，这些药剂改善帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病的运动功能。 特别是，N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’ 44-(2-甲基丙基氧)苯基甲基) 脲和相关的化合物能够用于控制所有这些疾病状态中出现的行为和神经精神表现。本专利技术 还公开了包括N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(2-甲基丙基氧)苯基 甲基)脲与现有的治疗药剂组合的药物组合物。专利技术背景神经退行性病症(ND)是一类具有共同病理生理学特征、并在一段时间内出现选 择性神经群的进行性退行性改变的人类相关性疾病。这些神经退行性疾病包括但不限于 阿耳茨海默氏病及相关的痴呆症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、Lewy Body病和相关的运 动障碍、以及脊髓小脑性共济失调(Friedrich' s Ataxia)和相关的脊髓小脑共济失调 (SpinocerebellarAtaxia' S)。这些病症中每一种都具有独特的临床表现包括发病年龄、 病程进展时间、神经学信号和症状、神经精神症状、并对已知的治疗药剂敏感。此外，这些疾 病中每一种的病理生理学基础均是由对于每种疾病唯一的遗传机制所引起的。虽然在阐述诱使这些不同病症发生的遗传原因方面有明显的进展，但对引起所有 这些病症共有的选择性神经退行性改变的生化机制知之甚少。此外，虽然已经发现对于最 常见的这些疾病包括帕金森氏病和阿耳茨海默氏病能够引起这些疾病的罕见的家族形式 的遗传因子，但是对绝大多数孤立病例的病理生理学基础仍然不清楚。因此，目前没有能够 直接改善疾病进程的特异治疗性药剂。作为替代，临床医生利用多种现有的药剂来缓解这 些病症的特征性的运动、认知和神经精神表现的症状。这些现有的药剂都不是为对ND患者 进行特异治疗而设计和开发的。在ND的多种特征性神经学症状中，运动功能异常、包括运动徐缓、运动障碍和舞 蹈病，以及包括精神病在内的神经精神症状、诸如焦虑和抑郁的情感症状的出现，对患者的 功能状态和生活质量具有共同的和严重的影响。然而，现有的大多数治疗药剂，包括抗精神 病药和抗抑郁症药物，虽然证明有效，但在这些患者中却不能耐受。此外，对于帕金森氏病 可利用的治疗剂，包括L-多巴和多巴胺激动剂，虽然通常有效，但会引起目前通过药物疗 法难以处理的严重的治疗限制性副作用多种与疾病和药物同时相关的因素是限制这些药剂的耐受性的首要原因。首先， 患有神经退行性疾病的患者对大多数治疗药剂特别敏感，所述药剂设计为跨越血脑屏障并 与神经靶标相互作用，从而对不利的运动或神经精神症状表现出效果。例如，非典型性抗精 神病药物通常在健康志愿者或患有如精神分裂症的初级精神病且脑状态不具有神经退行性改变特征的患者中是耐受的。相反，当对患有帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病的患者给予 这些药物时，他们在运动功能上表现出严重的治疗限制性副作用、引起严重的镇静作用，并 会恶化认知功能。ND的神经元缺失(neuronal loss)特征的直接作用和其继发的适应性改 变均可在ND病人中产生表现此过渡敏感性的神经化学和/或神经生理状态。其次，这些药物作用的已知机制，包括多巴胺受体拮抗作用，在一些继发于不同神 经元系统的特异改变的患者群体中是不耐受的。例如，帕金森氏病患者的上行多巴胺神经 元系统具有相对选择性的退行性改变，结果是该系统在中枢多巴胺神经传递中存在缺陷。 因此，对通过阻断多巴胺受体进一步减弱多巴胺神经传递的药物不耐受并不奇怪。最后，几乎所有现在已知的治疗药剂在其作用机制中缺乏特异性。抗精神病药物 和抗抑郁药与包括宿主细胞表面受体、离子通道和再摄取转运剂在内的关键神经元蛋白有 多种药理学相关作用。已知这种药物作用靶标特异性的缺乏在非ND患者群体中表现出多 种副作用，其在质量和数量方面在ND患者中更为恶化。这些观察资料表明，开发新的治疗药剂是非常必要的，这些药剂特异设计为不仅 对这些特定的使患者功能丧失的症状有效，而且还在这些特异患者群中具有耐受性。通过 改善新治疗药剂的药物靶标相互作用的选择性能够实现这一目的。特别是，需要开发具有 新的作用机制的药剂，其避免了已知的与现有药剂相关的缺陷。此外，改善选择性能够避免 已知的与和非有效药物作用靶标的相互作用有关的副作用。附图的简要说明附图说明图1所示为通过生理学预测、基于细胞的分析、在体R-SAT分析测定的帕金森氏病 治疗的D2与5-HT2A受体激动剂活性图。图IA为对人D2受体的药物活性图。图IB绘制的 是对人五羟色胺2A受体的药物活性图。图2A所示为对大鼠皮下给药10分钟后与对照组相比，式⑴化合物减轻由 MK-801诱导的运动行为的作用。图2B所示为对大鼠口服给药30分钟后与对照组相比，式 (I)化合物减轻由MK-801诱导的运动行为的作用。图3所示为说明式(I)化合物的三种剂量水平以及每一剂量对减轻灵长类模型运 动障碍的作用的柱状图。图4所示为与不同剂量的氟哌啶醇联合使用时，式⑴化合物对小鼠中安非他明 诱导的机能亢进的影响。专利技术概述本专利技术公开了含有式(I)化合物和药物可接受的载体的组合物，该式(I)化合物权利要求1.包含式(I)化合物、抗精神病药剂和药物可接受的载体的组合物，该式(I)化合物为2.包含式(I)化合物、药物可接受的载体和试剂的组合物，该式(I)化合物为3.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗精神病药剂选自氯丙嗪(THORAZINE )、 氟哌啶醇(HALDOL )、吗茚酮(Μ0ΒΑΝ )、硫利达嗪(MELLARIL )、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基 丁酰哌啶(匹莫齐特)、硫杂蒽类(fluphenthixol)、取代的苯酰胺类(舒必利)、舍吲哚 (sertindole)、氨磺必利(amisulpride)、利培酮、氯氮平、奥氮平、齐拉西酮、阿立哌唑及上 述的活性代谢物(N- 二苯甲氯氮平、N- 二苯甲奥氮平、9-0H-利培酮))。4.式(I)化合物与左旋多巴的组合在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途， 该式(I)化合物为5.如权利要求1或3所述的组合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途，该神经退行性疾病选自帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小脑萎缩、图 雷特氏综合征、脊髓小脑性共济失调、麦查多-约瑟夫家族病、Lewy Body痴呆症、肌张力异 常、进行性核上性麻痹和额颞痴呆症。6.如权利要求1或3所述的组合物在制备用于治疗神经精神病的药物的制备中的用 途，其中所述神经精神疾病选自精神分裂症、情感分裂性精神障碍、躁狂症、痴呆症相关的 行为紊乱及精神病性抑郁症。全文摘要本专利技术公开了式(I)化合物，本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含式（Ⅰ）化合物、抗精神病药剂和药物可接受的载体的组合物，该式（Ⅰ）化合物为：＊＊＊（Ⅰ）。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：大卫M韦纳，罗伯特E戴维斯，马克R布伦，
申请(专利权)人：阿卡蒂亚药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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