用于治疗干眼的置入物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗干眼的置入物，其中该置入物可放置或插入在泪囊中或角膜上。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及到一种用于治疗干眼的置入物、其制备方法以及该置入物在向眼睛给药蛋白质或肽、特别是生长因子和例如表皮生长因子(EGF)以治疗所谓的“干眼综合症”中的应用。
技术介绍
下面的描述以EGF为例作为可在本专利技术范围内使用的蛋白质和肽、特别是生长因子的可能活性物质解释了本专利技术。因此，不应仅限于EGF，也可用其他任意的蛋白质和/或肽和特别是生长因子。与健康人相比，患有干眼综合症的患者在角膜上皮细胞中具有与生理水平相比更少的表皮生长因子(EGF)的形成。在约50年前，Henrik Sjoegren描述了一种由泪腺组织的自体免疫损伤、较少的眼泪分泌和眼睛表面疾病引起的疾病，他称这种病为干性角膜结膜炎(KCS)。此后发现，KCS或“干眼”的组成包括一定数量的功能丧失，其由降低眼泪分泌或增加泪膜干燥的各种原因引起。在期刊杂志Cornea 12，202，1994中，Tsubota等人把干眼病的患者分成三个组，即(1)与Sjoegren综合症相关的干眼，(2)自体免疫阳性的干眼(循环抗体)和(3)简单的干眼(各种眼睛表面功能障碍；与自体免疫疾病无关)。干眼病典型地由眼睛刺激引起，如它由眼睛中的异物引起，如眼睛痛、眼睛灼伤或类似的疾病。KCS的临床症状是KCS患者角膜的上皮表面发生病理学变化的结果。已知KCS患者的角膜上皮与健康人的上皮相比具有一些的差别，即(1)正常的上皮基础代谢改变了；(2)上皮层的厚度不均匀；(3)上皮表面不规则；(4)细胞间的化合物如半桥粒在数量和质量上都是不足以存在。现在干眼病通常用所谓的油性滴眼液或制剂治疗，其缓慢地溶解，也被称为人造眼泪。在大部分情况下，治疗的结果不能令人满意。这种不好的结果可解释为是由于这种眼药的短停留时间。这种用于治疗干眼综合症的眼药制剂是在70年代由于它们的油性作用而首先被研发出来的，是含有聚合物如聚乙烯醇、纤维素衍生物或聚乙烯吡咯烷酮或其他聚合物的水性溶液(US-PS 4,120,949；US-PS 4,744,980；US-PS 4,883,658；US-PS 5,209,927；和US-PS 5,770,628)。另外还研制出了“人造眼泪”，其含有由水溶性聚合物制成的基体，在置入之后在泪囊中缓慢溶解(US-PS 4,343,738)。除了溶液和固体置入物外还研制出了含有聚合物的半固体制剂，以产生一定的油性效果(US-PS 5,075,104)。另一种用于治疗干眼综合症的药是研发出刺激泪水产生的物质(US-PS 4,820,737)。此外，还测试了其他的药物用于治疗这种病，如类视色素(US-PS 4,826,871；US-PS 4,966,773；和US-PS 5,185,372)以及钾盐(US-PS 5,290,572；US-PS 5,595,764)和类固醇(US-PS 5,041,434)。没有一种药剂能够使如上所述的角膜改变得到显著改善。它只充许在短时间内治疗病症，随后则是组织损坏。在段的时间内有效治疗眼睛的类似问题是确定应何时给眼睛施加药物。滴眼液只具有短的作用时间，约30秒，在这段时间内滴眼液保持在眼睛中。为了克服这个问题，在70年代早期研制了第一种在较长的时间内释放活性物质的药物。这种置入物置入泪囊中，原始由不分解和/或不裂解和/或在使用期间不溶解的材料制成。所以在治疗期之后必须从眼睛中取出(US-PS 3,618,604；US-PS 4,057,619)。因此构成以下单一系统，其中例如通过设置磁性可吸取的材料，使得材料的取出变得容易(US-PS3,626,940)。活性物质的释放由于固体载体材料的应用而限制了扩散。在此，应用微孔材料可控制释放速度(US-PS 3,828,777)。此外还将生物可分解的材料用于置入物，其在眼睛中的使用过程中溶解(US-PS 3,867,519；US-PS 4,179,497)。这种置入物具有在治疗结束后不必取出置入物的优点。进一步的发展包括不用聚合物而用脂质作为用于置入物的材料(US-PS 3,968,201)，改善使用时几何形状和机械性能的改善和匹配(US-PS 3,963,025)以及对于安装装置的特殊使用(US-PS 5,395,618)。
技术实现思路
由此本专利技术的目的是改善干眼患者的治疗。该目的是通过权利要求1、16和17而解决的。在此发现EGF对于眼睛的治疗是有效的治疗方法。根据本专利技术研制的药剂，其提高眼睛中的EGF水平，而且甚至还在几个小时的时间内以优选的线性动力学方式释放十分重要的EGF和钙。必要的是刺激角膜的上皮细胞、合成半桥粒和其他的细胞间粘合分子以及使这种细胞-细胞联合成为可能。令人惊奇地发现，这种制剂是能够明显改善干眼患者的治疗。本专利技术包括用于药物的给药系统，其充许EGF更好地输入眼睛。角膜上皮的构造结构、通常的生理学基础代谢以及必要时伤口愈合过程都由细胞因子控制。在许多细胞因子中，EGF对于与上述生理功能有联系的角膜上皮就显得非常重要。EGF负责角膜上皮的保持，而且是在泪腺和角膜上皮的基础细胞中形成的。在眼睛中，EGF受体处于角膜的上皮、晶状体以及角膜的内皮中。受体对EGF具有高的亲合性而且是可饱和的。在已受损害的眼睛中，EGF的上皮受体的密度升高。因此认为EGF可用于治疗已受损害的眼睛。唯一的血清制剂含有除了EGF外的许多其他的细胞因子，很久以来已经试验用于干眼病的治疗中。对于干眼患者，泪液和角膜上皮细胞中的EGF水平显著低于普通的病人。试样的提取利用毛细作用进行。毛细管保持在水平轴上方的10-30°和对于下穹窿的表面10-40°的角度。毛细管管尖触及泪液面，并且缓慢地沿侧面的眼角的方向朝着中线的穹窿内部推进。在此需小心地注意，在眨眼时不要触及眼球的表面，并且毛细管快速地从穹窿中抽出。所有试样直接输送到Eppendorf小管中，用干冰冷冻，在-70℃下存放直至测定EGF浓度。为了比较各个不同个体的试样，测量用于提取试样的时间，并且与EGF含量相关联。泪液中的EGF浓度用超灵敏的夹心型免疫荧光光谱ELISA测试仪(R&D Systems，Minneapolis，USA)测定。在这种二步的固相技术中，免疫反应性的EGF首先结合在多克隆抗EGF的抗体上，该抗体固定在固体相上，然后用单克隆抗人EGF抗体定量测定。在这种测试中，EGF对于未经稀释试样的最小可检出量为0.2pg/ml，对于经稀释试样的最小可检出量为40pg/ml。下表1示出了在普通病人和干眼患者的泪液中的经分析的EGF量的结果。表1健康人(n＝30)1.7-4.3ng/ml患有轻微KCS的患者(n＝30) 0.02-0.03ng/ml患有Sjoergren综合症的患者(n＝30) 0.02-0.22ng/ml患有睑板腺炎的患者(n＝30)0.3-0.95ng/ml在另一个实验中，测量EGF mRNA，由此观察用于对个体的EGF制备或合成的分子生物学检测的角膜上皮细胞。在距边缘为约2mm的距离中取下0.8mm直径的小块组织。该小块组织在取下后直接与300μl的RNAzol(WAK化学公司，Heidelberg，德国)一起输送到Eppendorf小管中。根据已知的技术进行EGF的定量分析，其中对于表皮生长因子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗干眼的置入物，其中该置入物可插入在泪囊中或可放置在角膜上，并且在该置入物中的蛋白质和／或肽以在眼睛中可释放的形式贮存。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯P洛曼，阿希姆格普费里奇，克里斯托夫克尔韦尔，
申请(专利权)人：克里斯P洛曼，阿希姆格普费里奇，
类型：发明
国别省市：DE[德国]