稳定的局部药物递送组合物制造技术

用于透皮递送大分子的载体组合物，包括包封所述大分子的磷脂酰胆碱成分，其中所述的成分在室温稳定所述的大分子。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及局部药物递送组合物以及透皮药物递送的方法。更具体地，本专利技术涉及用于局部给药的稳定的药物递送组合物。
技术介绍
局部药物递送系统是公知的。这些系统经透皮递送药物、治疗剂以及其他的需要的物质，并且可设计用来在应用部位局部发挥作用或一旦进入身体的血液循环发挥全身性作用。在这些系统中，递送可通过下述方式实现，如以软膏等形式的物质或药物的直接的局部应用，或通过带有贮器的贴片的粘附保持药物并对皮肤以时间控制的方式释放。用于试剂如药物、疼痛减轻化合物、维生素以及皮肤改善化合物的透皮递送系统已经使用了许多年。这些利用乳膏的透皮递送系统已经开发与止痛剂和皮肤改善化合物一起使用。利用贴片的透皮系统已经开发用于烟碱和雌激素疗法，例如，记载在授权给Meconi等人的U.S专利6,521,250中的雌二醇技术。尽管对其使用的目的有效，这些系统一般只对相对小的分子的透皮递送有用。皮肤微孔结构允许小分子经扩散通过表皮进入真皮。但是，大分子，如胰岛素，不能扩散通过皮肤并且不能利用这些已知的方式进行递送。尽管大分子如胰岛素的递送已经解决，所述的系统没有解决递送药物的储存以及有效保持。许多药物以及生物活性化合物，如胰岛素，必须在冷却下保存并远离热以保持有效并防止在环境温度下变性。所述的物质不能由使用者储存或携带(没有冷藏)。通常如胰岛素类的药物必须整天给予，并且对使用者而言应该容易取得或携带，这些情况下可能会将化合物暴露于较高的温度。因此，存在稳定包括胰岛素的组合物的需求，以使所述的组合物对较温热的温度具有抗性并且在该温度下具有更长的存放期，而不需要冷藏。专利技术概述一种用于透皮递送大分子的组合物，包括包封大分子的磷脂酰胆碱载体成分，其中所述的载体成分在室温稳定大分子。一种给予药物的方法，包括对皮肤应用组合物，所述的组合物包含有效量的药物、具有包封药物的磷脂酰胆碱成分的载体。专利技术详述在本专利技术的实施中，磷脂酰胆碱用作用于局部药物递送多肽和大分子的载体。磷脂酰胆碱为细胞膜双层的基本成分并且是在血浆中循环的主要磷脂。磷脂酰胆碱为高度可吸收的并提供胆碱，后者为促进脂肪和油通过并维持动物细胞膜所需要的。本专利技术的局部药物递送组合物是非极性的，并配制包含可溶于磷脂酰胆碱的多肽和大分子，然后对皮肤应用用于透皮递送大分子。本专利技术的局部药物递送组合物在递送大分子药物方面是有效的，后者通常地经肌肉内、静脉内或口服给药，所述的大分子药物包括但不限于多肽如胰岛素和生长激素、前列腺素、糖皮质激素类、雌激素、雄激素等。本专利技术的优点在于组合物的局部给药以及药物的透皮递送作为给药途径，与注射给药相比更简单且更舒适，尤其对需要长时间或终生给药的药物如胰岛素。此外，不像口服给药那样其中相当量的药物会在消化过程中会被破坏，局部应用中的药物不会被浪费。局部应用容许药物稳态释放至期望的靶区域，而没有口服或肠胃外施用的药物的典型循环剂量。这里使用的术语″磷脂酰胆碱″表示连接至磷酸胆碱酯的硬脂酸、棕榈酸和油酸二甘油酯的混合物，通常称为卵磷脂。因为卵磷脂广泛地用于食品工业，已有许多商业卵磷脂产品，如，例如Lecithol、Vitellin、Kelecin和Granulestin。本专利技术的组合物可包含合成的或天然的卵磷脂或其混合物。优选天然制剂因为其显示出需要的物理性质并且经济且无毒。优选的本专利技术的局部药物递送的组合物另外地包含聚烯基磷脂酰胆碱(polyenylphosphatidylcholine，下文中简称″PPC″)以提高表皮渗透性。这里使用的术语″聚烯基磷脂酰胆碱″指任何带有两个脂肪酸取代基的磷脂酰胆碱，其中至少一个为含有至少两个双键的不饱和脂肪酸如亚油酸。与常规的食品级卵磷脂相比，某些类型的大豆卵磷脂和大豆级分，例如，包含更高水平的带有二亚油酰基磷脂酰胆碱(18:2-18:2磷脂酰胆碱)的聚烯基磷脂酰胆碱作为最丰富的磷脂酰胆碱种类，并可用于配制本专利技术的局部药物递送组合物。或者，可通过加入包含高水平的聚烯基磷脂酰胆碱大豆提取物使常规的大豆卵磷脂富含聚烯基磷脂酰胆碱。这里使用的时候，这种类型的磷脂酰胆碱称为″富含聚烯基磷脂酰胆碱的″磷脂酰胆碱(下文称为富含PPC的磷脂酰胆碱)，甚至该术语包含从天然途径得到的、聚烯基磷脂酰胆碱水平高于常规的大豆品种的卵磷脂。这些产品可通过商业的途径从AmericanLecithin Company、Rhone-Poulenc和其他的卵磷脂供货商处得到。AmericanLecithin Company销售的产品用″U″表示高水平的不饱和；RhonePoulenc的产品为大豆提取物，包含约42％二亚油酰基磷脂酰胆碱以及约24％的棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱(16:0-18:2PC)作为主要的磷脂酰胆碱成分。希望不被任何理论所局限，据信富含PPC的磷脂酰胆碱形成包封多肽或大分子的双层以形成局部药物递送组合物，有助于活性分子的稳定并提高渗透性。此外，局部药物递送组合物可为液晶相，富含PPC的磷脂酰胆碱以多层方式松散排列，多肽或大分子被结合并包封在形成的脂质双层中，如Perricone的U.S.专利申请No.10/448,632所记载。这形成了松散排列的、但仍然稳定的、富含PPC的磷脂酰胆碱-药物复合物，还增加了多肽或大分子向真皮脉管系统的渗透以及递送。相对于常规的胰岛素注射，本专利技术的局部药物递送组合物提供了显著改善的给药途径，相当简单并且舒适。另一个优点是本专利技术的组合物在室温还是稳定的，为胰岛素使用者提供了相当的方便，在过去，必须用冷冻的胰岛素商业产品。此外，根据本专利技术的胰岛素组合物具有更长的存放期(无论存储在室温或冷冻)，并且不会如常规的胰岛素处理那样发生室温变性。用于本专利技术的局部药物递送组合物的胰岛素可从商业途径获得，以商标名Humulin、Novolin、Humalog、Inutral销售的品种等。这些产物中的一些包含猪的序列。本专利技术的组合物优选用重组的人多肽进行配制，如从Sigma Co.，Spectrum Chemicals and Laboratories和类似的供货商处得到的产品并用于下面的实施例中。本专利技术的优势在于带有胰岛素的局部药物递送组合物可用商业可得的成分进行配制。局部药物递送组合物通常用包括富含PPC的磷脂酰胆碱物质的载体进行配制以及至少一种聚乙二醇(单体二醇的聚醇如聚乙二醇(PEG)200、300、400、600、1000、1450、3350、4000、6000、8000和20000)，所述的载体的商品名为NAT 8729(从下述供货商如Rhone-Poulenc和American LecithinCompany)得到的商业产品。此外，该载体可包括表面活性剂，如从供货商如Dow Corning得到商业的硅氧化的聚醚包括二甲基，甲基(丙基聚氧乙烯氧丙烯，乙酸酯)硅氧烷(Dow Corning 190表面活性剂)，以及从供货商如DownCorning商业途径得到的润滑剂如包含低粘性的聚二甲基硅氧烷聚合物、甲基对羟基苯甲酸酯(p-羟基苯甲酸甲基酯)的硅氧烷流体(Dow Corning 200硅氧烷流体)。此外，纯净水可加入到载体中。然后将载体与特定的多肽或大分子的制剂混和，其量为在最终的组合物中足以得到本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯·V·佩里科恩，奇姆·波蒂尼，
申请(专利权)人：尼古拉斯·V·佩里科恩，
类型：发明
国别省市：