治疗HIV的组合物和方法技术

公开含有用于抑制ＨＩＶ复制的化合物和／或组合物的药用组合物。公开感染ＨＩＶ的个体的治疗方法。公开在高风险个体中预防ＨＩＶ感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制或预防HIV复制的药用组合物，涉及治疗感染性人体免疫缺陷病毒(HIV)感染的个体的方法，还涉及预防暴露于HIV个体的HIV感染的方法。
技术介绍
HIV是一种慢病毒，它的基因组只含有约9-11kb的遗传物质和少于10个可读框。HIV共有一组编码1-2个外显子基因的小阳性链可读框，外显子基因的蛋白产物调节病毒生命周期的各个方面。部分这些基团是遗传性反式活化因子，它们对所有允许细胞类型中的病毒复制是必需的。从HIV感染发展到AIDS，很大程度上取决于在所感染细胞，包括CD4+T淋巴细胞和巨噬细胞上的HIV的作用。T细胞和巨噬细胞中的细胞活化、分化和增殖依次调节HIV感染和复制。Gallo，R.C等，(1984)Science 224500；Levy，J.A.等，(1984)Science 225840；Zack，J.A.等，(1988)Science 2401026；Griffin，G.E.等，(1988)Nature 33970；Valentin，A.等，(1991)J.AIDS 4751；Rich，E.A.等，(1992)J.Clin.Invest.89176；和Schuitemaker，H.等，(1992)J.Virol.661354。既然HIV和其它慢病毒可在非增殖的、终止分化的巨噬细胞和生长停止的T淋巴细胞中增殖，细胞分裂本身可能就不是必需的。Rose，R.M.等，(1986)Am.Rev.Respir.Dis.143850；Salahuddin，S.Z.等，(1986)Blood 68281；和Li，G.等，(1993)J.Virol.673969。骨髓细胞系的HIV感染可能产生更多的分化表型和增加因子例如HIV复制所必需的NF-KB的表达。Roulston，A.等，(1992)J.Exp.Med.175751；和Chantal Petit，A.J.等，(1987)J.Clin.Invest.791883。自从1987年证明HIV-1指定的R内的小可读框对15 KD蛋白编码(Wong-Staal，F.等，(1987)AIDS Res.Hum.逆转录病毒333-39)，已经有不断增加的关于病毒蛋白R(Vpr)功能的大量文献。据认为，慢病毒包括HIV在非增殖细胞尤其是巨噬细胞中的复制能力在逆转录病毒中是独特的。几种慢病毒含有Vpr-类基因是有意义的。Myers，G.等，(1992)AIDS Res.Hum.Retrovir.8373。Vpr可读框保存于所有的HIV-1和HIV-2的基因组内和猿免疫缺陷病毒(SIV)基因组的所有病原分离物内。据认为，所构思的有机体的进化需求需要存在于HIV基因组的Vpr涉及病毒生命周期中的特异性、非可有可无的功能。据报道，Vpr基因中的突变导致原CD4+T淋巴细胞和转化T细胞系中的HIV-1、HIV-2和SIV的复制和致细胞病变性的下降。参见，例如，Ogawa，K.等，(1989)J.Virol.634110-4114；Shibata，R.等，(1990a)J.Med.Primatol.19217-225；Shibata，R.等，(1990b)J.Virol.64742-747和Westervelt，P.等，(1992)J.Virol.663925，尽管其他人报道突变Vpr基因对复制没有影响(Dedera，D.等，(1989)Virol.633205-3208)。重要的是，已报道Vpr的HIV-2突变不能感染原单核细胞/巨噬细胞(Hattori，N.等，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 878080-8084)。而且，巨噬细胞中的病毒复制几乎被导向Vpr可读框的反义核糖核苷酸完全抑制。这与横纹肌肉瘤细胞分化的诱导一起，被认为表明Vpr在HIV发病机制中的决定性作用。Vpr蛋白是仅有的HIV-1调节基因产物，已表明它结合到病毒体中。这往往提示是Vpr的结构作用，但既然缺失Vpr的病毒能够产生正常病毒体，这就被认为是这种分子的调节作用的又一证据。存在于病毒体的Vpr已经与增加的T淋巴细胞中的复制动力学相关，并与HIV引起的单核细胞和巨噬细胞中的增殖性感染的能力有关。病毒颗粒中存在的Vpr蛋白意味着感染过程中随着病毒渗透和病毒脱壳的Vpr的早期作用。据认为这个作用涉及Vpr与细胞调节机制的相互作用，所述作用导致维持病毒复制过程的细胞许可的增加。参见，例如，Cohen，E.A.等，1990a J Virol.643097-3099；Yu，X.F.等，(1990)J.Virol.645688-5693；和Yuan，X.等，(1990)AIDSRes.Hum.Retroviruses.61265-1271。美国专利号5,874,225，通过引用结合到本文中，公开Vpr的几种活性和特性，包括其抑制细胞增殖能力和其与被gag基因编码的蛋白产物缔合的能力。Vpr作用可涉及上调细胞成分，促进病毒基因表达，或下调影响这类病毒过程的细胞抑制途径。这类细胞失调(disregulation)与所观察到的Vpr足以分化和中断横纹肌肉瘤和骨肉瘤细胞系的细胞增殖相一致(Levy，D.N.等，(1993)Cell 72541)。病毒结合蛋白例如Vpr再引发被阻止发展程序的能力显然基于其与其它细胞蛋白的相互作用，由于Vpr蛋白发生于病毒颗粒内，因此，认为Vpr一定在引起增殖性感染方面起作用。美国专利号5,780,238，通过引用结合到本文中，描述分离约41 KDVpr细胞溶质的结合或相互作用蛋白，它在下文中被称着Rip-1。用于本文的术语“Rip-1”是指表观分子量在40-43 KD间的人蛋白，它出现在人细胞的细胞质中，它连接至Vpr，且当它单独或与类固醇受体一起连接至Vpr时，它从细胞质转运到细胞核。Rip-1可与T-细胞和B-细胞转录因子NfκB共定位。Vpr和Rip-1共洗脱于免疫亲和系统，并可特异性交联于58 KD复合物。用肽和抗体竞争，它们相互作用的部位已经被解析(resolved)至Vpr氨基酸序列的氨基酸38-60。已在各种细胞系中检测到Rip-1。细胞以可溶解形式一经暴露于Vpr，或通过感染上野生型病毒，Rip-1就从细胞溶质选择性易位至细胞核，但不响应PMA，提示其调节功能中的偶联。因此，本专利技术涉及发现Rip-1可能是诱发人宿主细胞中Vpr活性的部分原因。美国专利号5,639,598，通过引用结合到本文中，提及发现HIV Vpr蛋白与蛋白包括人细胞中的Rip-1(它与一种或多种类固醇受体尤其是糖皮质激素受体(GR)结合，即作为其一部分或与之功能性地结合)一起形成复合物。连接复合物，或相反完全或部分阻止复合物形成的抑制或拮抗剂化合物阻止或干扰HIV复制，其中的复合物涉及Vpr和类固醇受体，特别是GR-型受体，或潜在的其它组分，或一种或多种单独的类固醇受体。Rip-1与类固醇激素受体超家族一个或多个成员联合，特别是与糖皮质激素受体(GR)家族的一个或多个成员联合，更特别是与GR-型II受体家族的一个或多个成员联合起作用。“联合(in associationwith)”是指Rip-1是一种或多种所述类固醇受体的一部分，与所述受体形成离本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用组合物，它包含：药学上可接受的载体或稀释剂；和具有选自下列结构的一种或多种化合物：米非司酮、式Ｄ１－Ｄ２０及其药学上可接受的盐；其中所述化合物以有效抑制个体中ＨＩＶ的量存在，所述组合物为选自下列的形式：　 　配制成透皮贴剂的组合物；配制成皮下传递系统的组合物；和控释／缓释制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JJ金，
申请(专利权)人：病毒基因混和公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]