生物可吸收的油灰样止血植入体制造技术

本发明专利技术公开了身体可移植的、适宜吸收的、生物相容的、油灰样组合物，其可用作机械性止血填塞，用于控制由外科手术或外伤引起的骨质出血，并用于提供骨诱导基质以促进改善的骨愈合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2003年9月23日提交的美国临时申请60/504,979的优先权。关于联合发起的研究或开发的声明(不适用)对在压缩磁盘上提交的序列清单、表格或计算机程序清单附录的参考(参见37 CFR 1.52(e)(5))(不适用)专利技术背景专利
本专利技术涉及骨质出血的外科控制，改善骨缺损的愈合以及感染的治疗或预防，涉及使用具有油灰样稠度的材料的整形外科方法。更具体而言，多种新的外科可植入的可吸收的油灰样配方可以包含吸收加速剂、去矿化骨基质(DBM)，其作为骨生长诱导材料和降低术后感染风险的抗感染剂，被用作骨止血装置。相关技术描述网状骨质和皮层骨质相对包含血管组织，它们在其脉管系统受破坏时出血。因此当骨被外科切开或外伤性骨折时，例如在开放性或复合性骨折中，存在至少两个必须在医学上解决的主要问题。其中第一个问题是骨质出血的发生。当骨质出血发生时，必须使其停止或有效控制(止血)以防止不利的外科手术后果。第二个问题是促进外伤骨愈合(骨生长)的骨生长问题。常规外科切开骨的过程包括涉及胸骨分离的心脏直视手术、包括臀部移植的整形和脊柱外科手术、涉及脊柱或脑切开的神经外科、截肢、外伤治疗和许多其它过程。目前，骨止血通过一种或多种以下方法实现(i)用可商购得到的非吸收性“骨蜡”人工浸渍出血表面，(ii)使用多种止血剂，例如氧化的纤维素或微晶胶原，和(iii)电烙术。这些技术都没有促进骨生长至任何明显的程度。除了对有效、快速的可吸收骨止血材料的需要未满足之外，外科上还需要填充骨缺损空隙并促进这些空腔愈合的材料。目前外科医生可获得用于此目的的许多糊状材料最常见基于悬浮在适宜的生物相容的赋形剂中的粗粉化、去矿化同种异体骨。这些组合物设计用于诱导骨生成和缺陷的愈合，但由于它们的稠度、低粘合强度和它们的组合物的其它物理性质，它们并没有可靠地粘附在受损伤的骨上，且不是有效的止血剂。存在两种分别与骨止血和骨愈合有关的现有技术的主体。如以下讨论，直至目前，大体上只有基于增塑的不可吸收的蜡的产品可被外科医生获得用于骨止血。使用例如氧化的纤维素的代用装置和组织破坏性应用电烙术(以下讨论)的缺点是非令人满意的替代物。现有技术中的第一主体特异性地针对骨蜡，它被手工压入出血骨表面的孔中，用作有效的机械填塞物，并防止血液逸出。目前可获得的骨蜡由不可吸收的组分，例如蜂蜡、石蜡、矿脂、脂肪性酯增塑剂等的混合物组成。这些产物必须在使用前加热，并变得柔软、可由外科医师搓捏和分散至断骨表面的上面或里面。由于可获得的骨蜡不是可吸收的并不确定地停留在它们被外科医师放置处，它们用作抑制骨生长的永久性物理障碍物，由此防止或减缓骨愈合。此外，这种部位充当感染的永久性术后病灶。如果这种感染不发生的话，它通常是慢性的，并难以用常规抗感染治疗和再次手术治疗，外科切除这些受感染部位通常变得必需。由于这些原因，可商购得到的骨蜡没有被广泛用于整形外科。用于本申请的其它产物品或技术包括氧化的纤维素产品，其被指示用于软组织止血，例如Surgicel，它是可吸收的，并预期不诱导以上关于骨蜡所述的并发症。但是，由于它们的不合适的物理形式(针织物)，它们不是骨的有效止血产品，并且由于缺乏在骨孔内粘着，它们很难有效地用于断骨。使用电烙术化学烧灼封闭的渗出血管是耗时的，并产生广泛的组织损害，可能延迟骨生长，并允许软组织内部生长，从而干扰正常骨单元，通常给整形外科医生、特别是脊柱外科医生带来困难问题。多种形式的胶原，单独或与纤维蛋白组合以及悬浮在多种递送赋形剂中，已被提议作为骨止血试剂，但诸如储存不稳定、粘结性、过度膨胀性和生物相容性等一或多方面的问题已阻止了实际实施。使合成的可吸收的聚合物适于这种应用未取得成功的原因显然是在将水解不稳定的合成的可吸收的聚合物适宜地配制成具有合理的包装保存期限、有用的操作性能和可接受的生物相容性和吸收速率的实际产品方面存在困难。现有技术的第二主体主要与骨愈合和骨缺损的治疗有关。骨愈合现有技术汇编主要描述在应用于缺陷、例如切开的空腔时形成生物相容的可吸收的赋形剂以递送和支持加工的微粒性同种异体骨。这些液体或糊状赋形剂由多种多烃基化合物、多元醇的酯衍生物、水凝胶等组成，有时包含用于增加赋形剂粘度(以延迟赋形剂消散，借此扩大移植物的粘结度)或诱导新骨生长的因子的添加剂。还描述了抗感染、抗肿瘤和其它添加剂用于这些产品。这些组合物在现有技术中绝没有被指示、充当或描述作为骨止血试剂，并要求专利保护。A.骨止血提供可吸收的骨止血试剂的尝试未完全成功。一种可吸收的包含纤维蛋白和胶原(英国专利1,584,080)的骨密封剂要求在操作室内混合。一种据报道的在聚乙二醇中的微纤维胶原的止血分散体在乙二醇消散时粘结性损失太快。设计用于软组织止血的微晶胶原冻干的海绵(U.S.6,454,787)同样也不适于骨出血控制。使用聚交酯(U.S.4,186,448)、丙交酯/乙交酯低聚物(U.S.5,143,730、6,420,454)、可塑的聚合物混合物(U.S.5,641,502)、可吸收的水凝胶形成合成物(U.S.6,413,539)的止血试剂不容易适于骨止血。聚二氧环己酮(U.S.4,443,430)合成的可吸收的聚合材料由于它们在生物相容的、质子递送赋形剂中相对不稳定性而难以使用。另一种可吸收的聚酯，例如己内酯聚合物(U.S.6,485,749)已被描述为骨蜡的代替物。研制出一种优选结合脂肪酸盐例如硬脂酸钙，一种可吸收增强剂例如右旋糖酐以及赋形剂例如蓖麻油的在室温下具有油灰样稠度的系统(U.S.4,568,536)，作为一种用于递送抗生素，例如磺基水杨酸甲氯环素和其它药学活性试剂的可吸收的生物相容的基质，用于治疗牙周疾病。但是，这种技术，连同在U.S.4,439,420和U.S.4,650,665中所述的类似的可吸收的组合物是有缺陷的，因为它们设计用于在长时间吸收期间进行药物递送，但对于快速骨愈合而言不是最佳的，并且因为它们包含目前认为是毒理上不可接受的植入材料的右旋糖酐、多糖。B.骨缺损愈合设计用于骨缺损愈合(但不是止血)的材料基于磨碎的皮层和/或网状骨质同种异体、去矿化、成骨骨粉，其粒径通常为1-12mm，处在选自多元醇，例如甘油和多元醇衍生物，例如甘油一乙酸酯(U.S.5,073,373、U.S.5,484,601)的生物相容的载体中。许多添加被引证用于此组合物，例如抗感染和抗肿瘤剂、表面活性剂、维生素、内分泌组织等。这种技术的变体(U.S.5,284,655)要求在与溶胀试剂接触之后使去矿化骨组分的体积增加至少10％。用于溶胀的去矿化骨颗粒的生物相容性助悬剂选自多元醇和它们酯、蔗糖、多糖、海藻酸、直链淀粉、琼脂等。5,073,373专利(U.S.5,290,558)的另一方面提供一种易流动的粉末，并要求专利保护大量天然和合成的多元醇和它们的酯衍生物作为含多种添加剂如BMP、IGF-1、抗感染剂、羟基磷灰石、表面活性剂、生物可蚀性聚合物和多种增稠剂如PVA、PVP、CMC、明胶、右旋糖酐、胶原、聚丙烯酸盐等的去矿化骨粉的赋形剂。为了改善骨缺损填充剂的操作性质，(U.S.5,314,476)，特别是在悬浮的赋形剂消散后植入体粘附，将中等长度与中等厚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种身体可吸收的、机械止血油灰组合物，包含紧密混合的以下可吸收的组分１和２，并不含或含有以下任选组分３、４、５、６和７中的任一种或多种：组分１．一种可吸收的、细粉化的包含羧酸盐阴离子和金属阳离子的羧酸盐，其与以下组分紧密混合，组分２一种可吸收的组合物，包含选自以下ａ）组至ｇ）组的组分２ａ）组ｉ）一种或多种可吸收的Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１８］一羟基醇与Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］脂肪族一羧酸的酯，或者ｉｉ）一种或多种可吸收的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］一羟基醇与聚羧酸的酯，　ｉｉｉ）或者ｉ）和ｉｉ）的混合物，ｂ）组一种可吸收的具有８至大约３０个碳原子的一羟基醇，ｃ）组一种可吸收的具有大约１０至大约１４个碳原子的烃，ｄ）组一种可吸收的游离、液体、饱和或不饱和羧酸，ｅ）组１）一种可吸收的二烷基醚、烷基芳基醚或冠醚，各自的沸点大于大约８０℃，或２）环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，ｆ）组一种可吸收的沸点大于大约８０℃的二烷基酮，ｇ）组一种包含选自多羟基化合物、多羟基化合物酯和多羟基化合物醚，以及当组分２在室温下为固体形式时，任选的用于组分２的可吸收的生物相容的液化剂的可吸收的组合物；组分３．任选的去矿化骨基质（ＤＢＭ），组分４．任选的可吸收的抗感染剂，组分５．任选的可吸收的吸收加速剂，组分６．任选的可吸收的着色剂，组分７．任选量的水，其中组分１和２以及任何任选组分可能存在的量足以在室温下形成机械止血的、油灰样稠度。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RL克罗恩瑟尔，
申请(专利权)人：奥斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]