含孕酮受体调节剂的缓释组合物制造技术

描述了用于阴道和透皮给予的缓释组合物，该组合物包含孕酮受体调节剂如ＣＤＢ－２９１４（也称为ＶＡ－２９１４），及其用于长期避孕或治疗目的的使用方法。还描述了制备该组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用根据§119(e)的规定，本申请要求2004年7月9日提交的美国申请60/586,783的优先权，该申请的内容被纳入本文作为参考。
技术介绍
在许多涉及健康和疾病控制的治疗方案中，已经证明，使用能使药物在延长的时间范围内以控制的速率缓慢释放至身体以实现所需生理或药理作用的药物递送装置是有益的。采用缓释组合物的主要优点在于，如果不这么做，那么许多治疗剂将从患者身体系统被快速代谢或清除，从而需要频繁给药以维持治疗有效浓度。一直以来非常需要开发与口服避孕药相比，要求最少医学指导和顺应性的新的长效避孕药，尤其是在缺乏医疗和计划生育机构的欠发达国家中。因此，开发了一些长效、缓释避孕药递送系统，包括植入物、阴道环和透皮系统。综述参见Sitruk-Ware等，Contemporary Clin.Gynecol.& Obstet.2287-98(2002)。专利技术概述CDB-2914是具有拮抗性质的孕酮受体调节剂(PRM)(也称为抗孕激素)。已报道CDB-2914是有用的紧急或性交后口服避孕药。申请人发现，通过缓释制剂阴道内或透皮给予时，诸如CDB-2914(在本文中也称为“VA-2914”)的PRM可有效避孕。因此，这些PRM可有效用作长期避孕药，用于宜缓释的各种治疗适应症。相应地，术语“避孕”、“有效避孕”和“长期避孕”用于表示排除紧急或性交后给予，或需要每天口服给予的避孕方法。因此，本专利技术的第一方面涉及一种阴道环组合物，该组合物包含一种合成聚合材料，该聚合材料中含有孕酮受体调节剂如CDB-2914。环中包含的PRM的量能使PRM在预定时间内以治疗或避孕有效的量释放。在优选的实施方式中，环被构造成能使PRM如CDB-2914扩散通过至少一层含硅氧烷弹性体的聚合材料到达外部环境(例如，阴道粘膜)。在其它优选的实施方式中，阴道环包含惰性聚合物核、有效量PRM如CDB-2914分散其中的聚合物围绕层(以形成聚合物基质)和聚合物外层，其中，惰性核、含药围绕层和外层中的聚合物可相同或不同。在更加优选的实施方式中，PRM是CDB-2914，核、含药围绕层和外层中的聚合物各自包含或由硅氧烷弹性体构成，它们可相同或不同。在其它优选的实施方式中，阴道环被构造成能使PRM如CDB-2914包含在围绕惰性聚合物核的聚合物基质层中。本专利技术的第二方面涉及一种非阴道环缓释组合物，例如，阴道或透皮凝胶、乳膏或泡沫、或透皮贴剂，可释放治疗或避孕有效量的PRM如CDB-2914。在优选的实施方式中，组合物是阴道凝胶的形式。本专利技术的相关方面涉及通过阴道或透皮给予，使用本专利技术缓释组合物实现长期避孕的方法。本专利技术的另外一些方面涉及使用本专利技术缓释组合物用于非避孕、治疗目的，例如拮抗内源性孕酮、诱导月经、治疗功能障碍性子宫出血、在IVF中潜在地用于延迟子宫内膜成熟、治疗子宫内膜异位症、痛经、脑膜瘤和内分泌激素依赖性肿瘤如乳癌、子宫纤维瘤、子宫内膜增殖、以及诱导分娩。本专利技术的其它一些方面涉及制造本专利技术缓释组合物的方法。本专利技术缓释组合物具有许多优点。与可注射或皮下植入物不同，本专利技术需要连续使用，但使用者可控制而无需每天关注，且容易终止。PRM的阴道内或透皮吸收避免了肝脏首过效应因而只需要较低的剂量，因为它是直接应用于阴道粘膜或皮肤并且直接吸收。组合物不含雌激素，因而没有雌激素导致的副作用。使用本专利技术组合物还可导致减少经血和血液损失，以及减轻子宫内膜萎缩。附图简要说明附图说明图1A是本专利技术一个实施方式的阴道环的示意图，图1B是截面视图。图2A是本专利技术另一个实施方式的阴道环的示意图，图2B是截面视图。图3显示了CDB-2914从本专利技术阴道环壳释放的体外释放速率。图4是比较CDB-2914和米非司酮(MF)从本专利技术各种阴道环释放的体外释放速率的表。图5A和B显示了妇女体内的CDB-2914(从阴道环释放)的血清水平。图6是比较CDB-2914和Nestorone(NES)体外释放速率和血清水平的表。本专利技术的优选实施方式已发现孕酮受体调节剂是混合的孕酮-激动剂-拮抗剂，其中，生物尺度的一端由孕酮和合成孕激素代表，相对端由纯的孕酮拮抗剂如奥那司酮和K230211代表。也可参见Steroids，65543-44(2000)(序言)；Chwalisz等，Steroids65741-51(2000)；和Elger等，Steroids 65713-23(2000)。具有较低或最小激动剂活性的本专利技术PRM可用于避孕，用于产科适应症、月经调节和乳癌治疗。具有相对较大孕激素-激动活性的PRM更加适用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤。可根据已知技术确定激动剂或拮抗剂性质的相对量。参见Elger，W.等(同上)和WO 98/05679。孕酮受体调节剂17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(CDB-2914)是本专利技术中优选的活性剂，如避孕剂。实用大规模合成该化合物的一种方法参见Rao等，Steroids65395-400(2000)。CDB-2914也可根据美国专利4,954,490所述合成方案制备。可用于本专利技术的其它孕酮受体调节剂是CDB-2914代谢物，例如单脱甲基化CDB-2914和二脱甲基化CDB-2914。其它PRM参见美国专利4,954,490(即11β-芳基-19-去甲孕酮类似物，其中，17β位置被乙酰基取代)(包括CDB-2914)。适用于本专利技术的其它PRM包括WO 97/41145(U.S.公开号20020025951A1)中描述的21-取代的孕酮类似物。该化合物具有以下通式 通式I中，R1官能团包括但不限于-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、-CHO、-COCH3和-CHOHCH3。R2官能团包括但不限于卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基、酰氧基、碳酸烷基酯、环戊丙酰氧基(cypionyloxy)、S-烷基和S-酰基。R3官能团包括但不限于烷基、羟基、烷氧基和酰氧基。R4官能团包括但不限于氢和烷基。最后，X官能团包括但不限于-O和-N-OR5，其中，R5是选自氢和烷基的基团。术语“烷基”在这里指具有1-12个碳，优选1-6个碳的支链或非支链、饱和或不饱和的单价烃基团。当烷基具有1-6个碳原子时，称为“低级烷基”。合适的烷基包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丙烯基(或烯丙基)、正丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲基丙基)等。如本文所用，术语“烷基”包括“取代烷基”。取代烷基指包含一个或多个诸如以下官能团的上述烷基低级烷基、芳基、芳烷基、酰基、卤素(即烷基卤，如CF3)、羟基(例如，羟甲基)、氨基、烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基(例如，甲氧基甲基)、巯基等。这些基团可连接于低级烷基部分的任何碳原子。术语“烷氧基”在这里指-OR基团，其中，R是低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代芳基、芳烷基或取代的芳烷基。合适的烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基(例如，甲氧基乙氧基、甲氧基甲氧基等)等。术语“酰氧基”在这里指有机酸除去氢得到的有机基团。该有机基团还可被一个或多个例如烷基、芳基、芳烷基、酰基、卤素、氨基、硫羟、羟基、烷氧基等的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阴道环组合物，所述组合物包含其中含有避孕有效量的孕酮受体调节剂（ＰＲＭ）的合成聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R斯特克韦尔，YY聪，
申请(专利权)人：人口委员会股份有限公司，HRA药物实验室，
类型：发明
国别省市：US[美国]