本发明专利技术提供了５－卤代戊酸酯的制备方法，所述方法包括以下步骤：（１）将５－卤代戊腈、低级饱和一元醇和非极性溶剂混合搅拌，控制反应温度在－１０～－５℃范围；（２）向步骤（１）的混合物中通入无水氯化氢，至体系增重４０～６０ｇ时，移去冷冻，自然升温至２０～３５℃，搅拌；（３）向步骤（２）混合物中加水，分层后水洗油层至弱酸性，浓缩得５－卤代戊酸酯。与现有技术相比，本发明专利技术具有原料价廉且易于获得、反应简单、操作简便的优点，并且收率达９１％以上，产物纯度达９６ｗｔ．％以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学领域，特别是涉及一种。
技术介绍
生物素又名维生素H或维生素B7，它作为成长素是整个生物界所必需的。自1941 年从牛肝中分离得到生物素以来，它作为一种重要的维生素是各国科学家争相合成的对 象。但反应步骤多、试剂昂贵、反应条件苛刻的问题难以解决。其中，5-卤代戊酸酯是一种 非常重要的医药、化学中间体，其最符合生物素关键侧链的结构要求，现已成为合成生物素 的关键侧链的重要物质，因此将5-卤代戊酸酯作为生物素侧链起始原料的合成研究一直 备受关注(陈芬儿 CN200810038586. 5 和 T. Shimizu,M. Seki,Tetrahedron Lett. 2002，43， 1039-1042)。5-卤代戊酸酯的合成方法一般是从δ-环戊内酯出发在相应甲醇或乙醇溶剂 中通入氯化氢，氯化亚砜，溴化氢气体合成(Chemische Berichte, 98 (7), 2312-16 ； 1965 ； Zhurnal Prikladnoi Khimii (Sankt-Peterburg, Russian Federation),51(8),1919 ； 1978 ；Canadian Journal of Chemistry, 81 (8), 937-960 ；2003) 而 δ-环戊内酯的制备 要用到易燃易爆的双氧水和催化剂碘或贵金属络合物，通过Baeyer-Villiger氧化反应制 得(Synthetic Communications, 37 (23), 4093-4097 ；2007), J. δ-环戊内酯会发生自身聚 合，是一种昂贵的化学试剂，迄今为止尚未国产化。其中，5-碘戊酸酯常采用常规的碘化钠碘代5-氯戊酸酯的制备方法(Journal of Organic Chemistry, 48 (25), 4976-86 ； 1983)，收率只达到 80%，而碘代 5-溴戊酸酯 的制备方法收率可达到 96% (Journal of the American Chemical Society, 127(11), 3678-3679 ；200 ，但纯度不高。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种以常见且价格低廉的5-氯戊腈或 5-溴戊腈为起始原料制得5-氯戊酸酯和5-溴戊酸酯的制备方法，以及以5-氯戊酸酯和 5-溴戊酸酯为原料进一步制备98%以上的碘代收率和纯度97wt. %以上的5-碘戊酸酯的方法。本专利技术的一个目的是提供一种，所述方法包括以下步 骤(1)将5-卤代戊腈、低级饱和一元醇和非极性溶剂混合搅拌，控制反应温度 在-10 _5°C范围；(2)向步骤(1)的混合物中通入无水氯化氢，至体系增重40 60g时，移去冷冻， 自然升温至20 35°C，搅拌；(3)向步骤( 混合物中加水，分层后水洗油层至弱酸性，浓缩得5-卤代戊酸酯。最好，所述低级饱和一元醇为甲醇或乙醇，所述极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或石油醚。最好，所述5-卤代戊腈与低级饱和一元醇的摩尔比为1 1.1 2.0。最好，步骤(1)中搅拌时间为2 12h。最好，所述5-卤代戊酸酯为5-氯戊酸甲酯、5-氯戊酸乙酯、5-溴戊酸甲酯、或 5-溴戊酸乙酯。最好，所述方法还包括以下步骤(4)将步骤( 制得的5-卤代戊酸酯、与丙酮和碘化钠混合回流，得到混合物；(5)对步骤(4)混合物冷却过滤，浓缩丙酮后加入非极性溶剂和水，搅拌，得到反 应物；其中，最好所述非极性溶剂为石油醚或二氯甲烷；(6)将步骤( 反应物分层后，水洗油层，分层，油层用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩 得到5-碘代戊酸酯；其中所述5-碘代戊酸酯为5-碘代戊酸甲酯或5-碘代戊酸乙酯。最好，在步骤(4)中，所述5-卤代戊酸酯与碘化钠的摩尔比为1 2，所述回流时 间为24h。最好，在步骤(5)中，非极性溶剂和水的体积比为1.5 2.5 1，搅拌时间为 0. 5h0本专利技术提供的制备卤代戊酸酯的方法，同现有技术相比，具有以下有益效果1)本专利技术提供的，采用常见且价格低廉的5-氯戊腈或 5-溴戊腈为起始原料制得5-氯戊酸酯和5-溴戊酸酯。与现有技术相比，原料价廉易于获 得，反应简单，操作简便，并且收率达91 %以上，产物纯度达96wt. %以上。2)本专利技术提供的制备5-碘戊酸酯的方法，将获得的5-氯戊酸酯和5-溴戊酸酯与 碘化钠1 2摩尔比在丙酮溶剂中回流，可获得98%以上的碘代收率和纯度97wt. %以上 的5-碘戊酸酯。具体实施例方式为使贵审查员能进一步了解本专利技术的技术方案及其目的，现结合所附较佳实施例 详细说明如下，所说明的较佳实施例仅用于说明本专利技术的技术方案，并非限定本专利技术。实施例1在500mL四口烧瓶中，投入5_氯戊腈117. 6g(l. Omol)，甲醇35g(l. Imo 1)，正己烷 200mL搅拌，控制温度在-10 _5°C，缓慢通入无水氯化氢气体，至体系增重40g左右，移去 冷冻，自然升温至25 30°C，搅拌反应池，加水IOOmL后，分层，油层用水洗成弱酸性，浓缩 得5-氯戊酸甲酯143g，收率95%，GC分析含量97. 5%。ESI-MS :151(M+1). 1H NMR (CDCl3, 200ΜΗζ) δ 3. 67 (3Η, s), 3. 38 (2Η, m), 2. 25 (1Η, m)，1. 68 (2Η, m)，1. 57 (2H, m).实施例2在500mL四口烧瓶中，投入5_氯戊腈117. 6g(1. Omol)，乙醇70g(l. 5mol)，石油醚 IOOmL搅拌，控制温度在-5 0°C，缓慢通入无水氯化氢气体，至体系增重50g左右，移去 冷冻，升温至30 35°C，搅拌反应12h，加水IOOmL后，分层，油层用水洗成弱酸性，浓缩得 5-氯戊酸乙酯150g，收率91. 2%, GC分析含量98%。ESI-MS 165 (M+1) · 1H NMR (CDCl3, 200ΜΗζ) δ :4. 12 (2H, m)，3. 38 (2H, m)，2. 25 (1H,m)，1. 68 (2H, m)，1. 57 (2H, m)，1. 30 (3H, m).实施例3在500mL四口烧瓶中，投入5-溴戊腈162g(1. Omol)，甲醇42g(l. 3mol)，二氯甲 烷IOOmL搅拌，控制温度在-10 0°C，缓慢通入无水氯化氢气体，至体系增重45g左右，移 去冷冻，升温至20 30°C，搅拌反应他，加水IOOmL后，分层，油层用水洗成弱酸性，浓缩得 5-溴戊酸甲酯180g，收率92.3%，GC分析含量98. 1%。ESI-MS 195, 197 (M+l). 1H NMR (CDCl3, 200ΜΗζ) δ 3. 67 (3Η, s), 3. 30 (2H, m), 2. 25 (1H, m)，1. 79 (2H, m)，1. 68 (2H, m).实施例4在500mL四口烧瓶中，投入5-溴戊腈162g(1. Omol)，乙醇92gO. Omol)，三氯甲 烷200mL搅拌，控制温度在-10 0°C，缓慢通入无水氯化氢气体，至体系增重60g左右，移 去冷冻，升温至20 30°C，搅拌反应池，加水IOOmL后，分本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种５－卤代戊酸酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：（１）将５－卤代戊腈、低级饱和一元醇和非极性溶剂混合搅拌，控制反应温度在－１０～－５℃范围；（２）向步骤（１）的混合物中通入无水氯化氢，至体系增重４０～６０ｇ时，移去冷冻，自然升温至２０～３５℃，搅拌；（３）向步骤（２）混合物中加水，分层后水洗油层至弱酸性，浓缩得５－卤代戊酸酯。
【技术特征摘要】
1.一种5-卤代戊酸酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤(1)将5-卤代戊腈、低级饱和一元醇和非极性溶剂混合搅拌，控制反应温度 在-10 -5°C范围；(2)向步骤(1)的混合物中通入无水氯化氢，至体系增重40 60g时，移去冷冻，自然 升温至20 ;35°C，搅拌；(3)向步骤( 混合物中加水，分层后水洗油层至弱酸性，浓缩得5-卤代戊酸酯。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述低级饱和一元醇为甲醇或乙醇，所述 极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或石油醚。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述5-卤代戊腈与低级饱和一元醇的摩 尔比为1 1. 1 2. 0。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中搅拌时间为2 12h。5.根据权利要求1 4任一所述的方法，其特征在于，所述5-卤代戊酸酯为5-氯戊酸 甲酯、5-氯戊酸乙酯、5-溴...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈建辉，皮士卿，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33
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