膜包衣的固体剂型制造技术

本发明专利技术提供了一种用于固体剂型的口腔可溶解薄膜包衣，其含有支链淀粉、一种或多种感觉指示剂和增塑剂。该薄膜包衣在口中崩解，从而释放感觉指示剂，导致即刻可感知的感觉指示。本发明专利技术还提供了用所述支链淀粉包衣组合物包衣固体口服剂型的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及固体剂型的口腔可溶解膜包衣。更具体地说，本专利技术涉及具有 芯和包衣的固体剂型，其中所述包衣含有支链淀粉、 一种或多种感觉指小剂(sensory cue agent)禾赠塑齐U。
技术介绍
支链淀粉(4,4，6-三葡糖基(trigluco)-多糖)是通过培养真菌出芽短梗霉 (Aureobasidium pullulans)产生的多糖，即主要由麦芽三糖作为重复单元通 过a-,6-糖苷键经线性连接构成的a-葡聚糖。获得的支链淀粉通常是无定 形D色粉末形式，并且无毒、无嗅、可食用但不能消化。其通常用于食品 和粘合剂领域，也可用于市售产品中以杀死形成噬斑的微生物 (plaque-producing germ)，如美国专利号6，596，298所述。支链淀粉很少用于 药物组合物。出于各种原因要将固体剂型包衣，包括掩盖不良的味道或气味，保护不 稳定的芯组合物，用肠衣保护芯通过胃部，改善芯的外观，或将诸多成分分隔 成芯段和包衣段。现已开发了包衣固体剂型的许多方法，包括糖包衣、缓释包衣、颗粒包衣、 薄膜包衣。制备这些包衣通常需要有机溶剂。 一种常见的包衣是可以商品名 Opadry.TM购得的羟丙基甲基纤维素。这些纤维素薄膜包衣，例如OpadryTM的 问题之一是它们不能容纳挥发性成分也不能容纳调味剂。即使已有上述和其它芯包衣组合物，但仍需要改进的芯包衣，它要能提供 更好口感，同时能容纳大量感觉指示剂，例如调味剂成分，特别是挥发性调味 剂成分。还需要高挥发性成分内含物的薄膜包衣，其应足够湿润从而不发脆， 但又不能太湿润以致于会感觉其发粘或明显粘住毗邻的剂型。专利技术概述本专利技术的一个实施方式提供固体口服剂型的包衣，其中所述包衣是含增塑 剂和一种或多种感觉指示剂的支链淀粉膜。在另一实施方式中，本专利技术提供被支链淀粉膜包衣的固体口服剂型。在另一实施方式中，本专利技术提供制备口腔可溶解薄膜包衣的方法，包括以 下步骤将支链淀粉与增塑剂混合达到足以形成均匀混合物的时间，并将感觉 指示剂加入该均匀混合物。在另一实施方式中，本专利技术提供通过将口腔可溶解薄膜以粘附方式施加于 固体芯从而来制备被薄膜包衣的固体剂型的方法。在本专利技术的各种实施方式中，将所述薄膜包衣施加于以治疗有效量存在的 安慰剂或至少一种全身性作用治疗剂上。本专利技术还包括有其他实施方式，它们提供治疗需要所述治疗的患者的方 法，包括给予该患者治疗有效量的被支链淀粉薄膜包衣的口服剂型，该剂型含 有治疗有效量的对所述患者有益的药物。本专利技术的其它实施方式还提供组合物和施与包含两种或多种治疗剂组合 的组合物的方法，所述治疗剂促进患者的高接受性和顺应性。专利技术详述除非另有表述，诸成分术语应理解成包括一种或多种所述成分。本专利技术涉及包衣固体剂型的方法和组合物，其中所述包衣是含支链淀粉、 增塑剂和感觉指示剂的薄膜，其中所述薄膜溶解于口中，从而能在口和鼻通道 中赋予即刻的感觉效应。其中所述剂型含有治疗性成分，而所述感觉指示剂配制成使患者当治疗 性成分立刻起作用时能感觉到该治疗性成分。当该薄膜包衣在口中与唾液一起 乳化时，其释放感觉指示剂，在鼻通道内提供刺激性气体。由此，虽然全身性 起作用的治疗剂尚未开始减轻导致病痛的各种症状，但是患者能获得感觉上的 轻松。包衣的感觉指示剂在舌头上持续至少5秒，对片剂而言，这段时间足以 在该片剂产生任何不良的苦味之前使其吞咽。包衣还能提供顺滑的质地和融化在口中的感觉，二者与良好的味觉一起提供改善的患者顺应性。对于吞咽困难的患者，无齿患者，老年、儿童、卧床不 起的患者和必须限制摄入流体的患者而言，本专利技术的薄膜包衣组合物特别有"感觉指示"定义为口腔/鼻通道中可感知的感觉。其包括诸如刺痛、辛 辣、烧灼、冷却、麻木、发热、蒸汽作用等感觉，其程度不会让患者觉得这些感觉很讨厌。本专利技术的感觉指示剂包括能提供包括愉悦、苦味、酸味等在内的 感觉的任何组分，这些指示剂在本性上可以是或不是挥发性的。挥发性感觉指示剂定义为具有刺激神经系统温度感受器从而产生冷或热 感觉的特性的任何化合物。如果需要口和喉部的效应，感觉指示剂应该是挥发 性的。如果需要，口腔可溶解的薄膜可以包含非挥发性感觉指示剂和挥发性感 觉指示剂。可从技术人员己知的物质中选择感觉指示剂。称为冷却剂的试剂包括但不限于琥珀酸薄荷酯(PHYSCOOL)，取代的-对-薄荷烷-3-羧酰胺，例如N-乙基-对-薄荷垸-3-羧酰亚胺(WS-3)， N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺 (WS-23)， 3-1-薄荷氧基(menthoxy)丙烷-l,2-二醇，薄荷氧基丙烷二醇，薄 荷酮甘油縮酮(Frescolat)，对-薄荷垸-3,8-二醇，荜澄茄醇(cubebol) ， N,N-二甲基薄荷基琥珀酰胺，英丝灵(incilin)，薄荷醇，异蒲勒醇(isopulegol)， 木糖醇和已知具有冷却作用的其它化合物及它们的混合物。能提供发热感 觉的试剂包括但不限于辣椒、辣椒素生物碱(capsaicinoids)、胡椒碱 (pippedne)、姜醇、异硫氰酸酯，和诸如红辣椒胡椒粉(chili pepper)、辣 根、生姜、黑胡椒等物质。感觉指示剂还包括精油，例如薄荷油、冬青油、 桉树油、留兰香油、肉桂油、丁香油、月桂油(bay)、百里香油、苦杏仁油、 鼠尾草油、肉豆蔻油、柑橘油(例如，柠檬油、橙油、酸橙油)和调味剂， 例如桉叶油素、百里酚、樟脑油、水杨酸甲酯、苯甲醛、生姜等。感觉指 示剂还包括酸化剂，例如柠檬酸、苹果酸等。 一种实施方式利用冷却剂。 利用薄荷醇是优选的实施方式。本领域技术人员不难确定感觉指示剂的加入量。感觉指示剂的总量可以是 薄膜组合物的约0.01重量％-约25重量％。该试剂的含量可以是该薄膜组合物 的约0.01重量％-约4重量％，优选该薄膜的约0.50重量％-约3.0重量％。总含量不应产生粘性或其它加工问题。薄膜包衣可任选含有一种或多种调味剂，例如纳入本文的美国专利号6，596，298所述的。所用调味剂的含量通常在薄膜包衣的约0.01%-约10% w/w 之间，优选0.01%-4%。可以选择调味剂来增强感觉指示从而添加调味作用。 类似地，可按照能提供的调味作用来选择感觉指示剂。依据制备过程，支链淀粉可具有范围约1 x 104-2 x 106的各种分子量。适 合于本专利技术的支链淀粉的分子量约5 x 104-约1 x 106，优选约7 x 104-约5 x 105，更优选约1 x 105-约3 x 105。依据其分子量，可惨入包衣的支链淀粉 的浓度范围广泛，但在该范围中合适的支链淀粉浓度是约0.1-约20 w/w%、 优选约2-约17 w/w %、特别优选约4-约15 w/w %。当支链淀粉的浓度过高 时，组合物显示不利的表面光滑度较低。利用支链淀粉的优点之一是挥发性感觉指示剂的超保留性。可以预计制备 期间采用的高温会导致挥发性感觉指示剂在应用过程、，例如喷涂或盘涂(pan coating)中挥发。在实际实施本专利技术时，出乎意料的是当将挥发性感觉指示 剂掺入支链淀粉包衣分散体时，它们被保留。事实上，它们可以在意料长的时 间内得以保留。可任选将其它水溶性聚合物加入包衣。有用的水溶性聚合物描述于授予 Leung的美国专利号6,596，2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种薄膜包衣的固体口服剂型，其包含：　ａ）固体芯；　ｂ）口腔可溶解的薄膜包衣组合物，其含有：　ｉ）支链淀粉；　ｉｉ）至少一种感觉指示剂；和　ｉｉｉ）增塑剂；　其中所述薄膜包衣被施加于所述芯上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L莱维，J索马尼，JK李，APG怀特，
申请(专利权)人：麦克内尔PPC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]