作为ＣＢ－１配体的１，５－二苯基－吡咯烷－２－酮化合物制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗与精神分裂症有关的肥胖和认知损害的式（Ｉ）的ＣＢ－１受体反向激动剂化合物和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为CB-1配体的1，5- 二苯基-吡咯烷-2-酮化合物大麻素CB-I受体(CB-I)主要存在于中枢和周围神经系统中，且少量存在于几个 外周器官中。大麻素CB-2受体(CB-2)主要地存在于免疫系统中。大麻素受体配体的药理 学和治疗潜力已有人作了综述(Pacher等人，Pharmacol. Rev. (2006)58,389))。CB-I受体 拮抗剂/反向激动剂已表明可有效减少肥胖动物模型的进食和体重。已经表明，CB-I拮抗 剂/反向激动剂进一步加强了抗精神病药在各种试验中的活性，并且可有效用于治疗精神 分裂症的阴性症状和认知症状。另外，在抗精神病药治疗诱导的体重增加的动物模型中已 经证明了 CB-I拮抗剂/反向激动剂的体重减轻效应，因此还可有效用于控制在目前抗精神 病药治疗中所发现的在治疗中出现的体重增加和代谢综合症。另外，已经表明，CB-I受体 拮抗剂/反向激动剂减少了饮酒动物模型的酒精消耗，因此可用于酗酒和/或物质滥用的 治疗。作用于CB-2受体的化合物可能影响免疫功能。因此，对CB-I受体具有活性的治 疗剂的开发中，希望对CB-I受体的选择性高于对CB-2受体的选择性，以避免不希望有的效应。已经研究了许多中枢作用的CB-I受体拮抗剂/反向激动剂用于治疗肥胖和/或 其它病症。例如，W02007/020502公开了某些取代的吡咯烷_2_酮化合物作为CB-I拮抗剂。口服给药通常是用于治疗肥胖和/或精神分裂症的药剂的优选给药途径。对于显 示了良好的口服生物利用率的化合物，它们典型地必须具有良好的水溶性和足够的代谢稳 定性以使肝脏中的第一道降解最小化。内源性大麻素配体和它们结合在CB-I受体中的互 补位点是高度亲脂性的。因此，已知的CB-I受体配体也倾向于是亲脂性的，这导致了差的 溶解度。还有许多CB-I受体配体是相对代谢不稳定的。许多CB-I化合物的这些溶解度和 /或代谢性能已经导致了有限的口腔吸收和生物利用率。一些化合物的氧化代谢可能导致反应性的、亲电子的代谢中间产物的形成。这种 中间产物易于与身体中的其他亲核体如蛋白、谷胱甘肽、DNA、RNA等反应，这能够导致不希 望有的毒性效应。治疗剂的药物动力学性能能够受共同给药的其他药剂的影响。这些所谓的药 物_药物相互作用可以导致该治疗剂在血浆中的浓度的增加或减低，导致与该治疗剂的耐 受性和/或功效有关的问题。通过可饱和的机制(例如CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2) 代谢清除的化合物尤其容易受到这种药物_药物相互作用。相反地，抑制这些可饱和机制 的化合物容易引起这种药物_药物相互作用。一些已知的CB-I拮抗剂/反向激动剂显示 出这种倾向。对于相比于CB-2受体具有高选择性、具有高体内效力(低nM Kb)、具有可接受的 生物利用率、不形成反应性的代谢中间产物并且具有降低的药物_药物相互作用的潜在性 的CB-I受体拮抗剂或反向激动剂存在着需求。本专利技术的化合物提供一些或所有这些优点。本专利技术提供了式(I)的化合物及其药用盐权利要求1.下式的化合物或其药用盐2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R2选自氢，氟，氯，氰基，三氟甲基， 1，1_ 二氟乙基，三氟甲氧基，二氟甲氧基和1，1，2，2_四氟乙氧基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药用盐，其中R2选自三氟甲基，1，1-二氟乙基， 二氟甲氧基，三氟甲氧基和1，1，2，2_四氟乙氧基，且R3是氢。4.根据权利要求1-3的任一项所述的化合物或其药用盐，其中R1是二氟甲氧基或三氟 甲氧基。5.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R2是被1-5个氟基取代的(C1-C3)烷氧基。6.根据权利要求5所述的化合物或其药用盐，其中R3是氢。7.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，所述化合物是(3R，5R)-3--5- (3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲 基-苯基)-吡咯烷-2-酮。8.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，所述化合物是(3R，5R)-3--5- (3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯 基)_吡咯烷-2-酮。9.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，所述化合物是(3R，5R)-3--5- (3-氟-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯 基)_吡咯烷-2-酮。10.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，所述化合物是(3R，5R)-3--5-苯基-1- (4-三氟甲氧基-苯基)-吡 咯烷-2-酮。11.药物组合物，其包含根据权利要求1-10的任一项所述的化合物或其药用盐和药用 载体、稀释剂或赋型剂。12.用于治疗的根据权利要求1-10的任一项所述的化合物或其药用盐。13.根据权利要求1-10的任一项所述的化合物或其药用盐，其用于治疗选自下列之中 的疾病与过量食物摄入有关的饮食性疾病、肥胖、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知 损害、与精神分裂症有关的阴性症状、物质滥用、酒精依赖和与抗精神病药治疗有关的体重 增加，或用于戒烟治疗。14.根据权利要求1-10的任一项所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗选自下列 之中的疾病或辅助戒烟的药物中的用途与过量食物摄入有关的饮食性疾病、肥胖、精神分 裂症、与精神分裂症有关的认知损害、与精神分裂症有关的阴性症状、物质滥用、酒精依赖 和与抗精神病药治疗有关的体重增加。15.根据权利要求1-10的任一项所述的化合物或其药用盐在制备用于联合治疗选自 下列之中的疾病的药物中的用途精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、与精神分裂 症有关的阴性症状和与抗精神病药治疗有关的体重增加，其中所述药物与抗精神病药以同 时、分开或顺序组合的方式给药。16.治疗人肥胖的方法，包括将有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药用盐给 药于需要这种治疗的人。17.治疗人的与精神分裂症有关的认知损害的方法，包括将有效量的根据权利要求1 所述的化合物或其药用盐给药于需要这种治疗的人。18.治疗或预防与人的抗精神病药治疗有关的体重增加的方法，包括将有效量的根据 权利要求1所述的化合物或其药用盐给药于需要这种治疗的人。19.治疗人的与精神分裂症有关的阴性症状的方法，包括将有效量的根据权利要求1 所述的化合物或其药用盐给药于需要这种治疗的人。全文摘要本专利技术公开了用于治疗与精神分裂症有关的肥胖和认知损害的式(I)的CB-1受体反向激动剂化合物和药物组合物。文档编号A61K31/506GK102007121SQ200980113797 公开日2011年4月6日 申请日期2009年4月2日 优先权日2008年4月22日专利技术者J·M·肖斯 申请人:伊莱利利公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其药用盐：　　＊＊＊　　Ｒ↑［１］选自氢、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；　　Ｒ↑［２］选自氢、卤素、氰基、被１－５个氟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基和被１－５个氟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基；Ｒ↑［３］选自氢、氟和氯；　　Ｒ↑［４］选自三氟甲基、氰基和环丙基；　　前提条件是当Ｒ↑［１］是氢、氯、氰基或三氟甲基时，Ｒ↑［２］是被１－５个氟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM肖斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]