本发明专利技术涉及由成骨组合物构成的开放植入物，所述成骨组合物至少包含：成骨生长因子／两亲性阴离子多糖复合物，至少二价的阳离子的可溶性盐，和有机支持物，所述有机支持物不包含脱矿质骨基质。在一个实施方案中，所述植入物呈现为冻干物的形式。本发明专利技术还涉及其制备方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含生长因子/两亲性聚合物复合物、阳离子的可溶性盐 和有机支持物的成骨组合物本专利技术涉及成骨制剂领域，更具体地涉及属于骨形态发生蛋白(BMP)家族的成骨 蛋白的制剂。骨形态发生蛋白(BMP)是参与骨诱导机制的生长因子。也称为成骨蛋白(OP)的 BMP 最初于 1965 年由 Urist 进行了表征(Urist MR. Science 1965 ；150,893) 这些从骨 密质分离出的蛋白质具有在许多动物中诱导骨形成的能力⑴rist MR. Science 1965 ；150, 893)。BMP以前肽的形式进行表达，后者在翻译后成熟之后，具有104至139个残基的 长度。它们彼此之间具有很大的序列同源性并且具有类似的三维结构。特别地，它们具 有6个在形成“半胱氨酸结(cysteine knot) ”的分子内二硫键中所牵涉的半胱氨酸残基 (Scheufler C.2004J. Mol. Biol. 1999 ；287，103 ；Schlunegger MP, J. Mol. Biol. 1993 ；231， 445)。它们中的某些具有还在导致二聚体形成的分子间二硫键中所牵涉的第7个半胱氨酸 (Scheufler C. 2004 J. Mol. Biol. 1999 ；287 :103)。在其活性形式下，BMP装配成同二聚体，甚至异二聚体，如Israel等人所描述的那 样(Israel DI，Growth Factors. 1996 ； 13 (3-4)，291)。二聚体 BMP 与 BMPR 类型的跨膜受 体相互作用(Mundy等人，Growth Factors, 2004, 22 (4), 233) 该识别引发尤其牵涉Smad 蛋白的细胞内信号传导级联，如此导致靶基因的激活或抑制。BMP (除了 BMPl和3外)对于间充质细胞的分化起着直接或间接的作用，导致它们 分化为成骨细胞(Cheng H. , J. Bone and Joint Surgery, 2003, 85A 1544-1552)。此外，它 们还具有趋化性并且诱导增殖和分化。某些重组人BMP，尤其是rhBMP-2和rhBMP_7，清楚地显示出在人中于体内诱导骨 形成的能力并且已被批准用于某些医学应用。因此，将重组人BMP-2 (根据国际通用命名为 代勃特明-α)配制在以hFUSE 的名称(在美国)和以hductOs 的名称(在欧洲)进 行销售的产品中。该产品被指定用于腰椎的融合和胫骨的骨再生(对于称为骨不连合的骨 折)。在用于腰椎融合的hFUSE 的情况下，外科手术首先在于用rhBMP-2的溶液浸透胶原 海绵，然后将海绵放置入预先植入到椎骨之间的空心支架(LT支架)中。重组人BMP_7(根据国际通用命名为依托特明- α )具有与BMP-2相同的治疗适应 症并且构成了两种产品的基础用于胫骨的开放性骨折的0Ρ-1 Implant和用于腰椎融合 的0P-1 Putty。0P-1 Implant由待接纳在0.9%盐水溶液中的包含rhBMP-7和胶原的粉 末组成。然后，将所获得的糊状物在外科手术期间应用在骨折处。0P-1 Putty以两种粉末 的形式存在一种包含rhBMP-7和胶原，另一种包含羧甲基纤维素(CMC)。在外科手术过程 中，CMC溶液用0. 9%盐水溶液来重构并与rhBMP-7和胶原相混合。将如此获得的糊状物应 用在待处理的部位上。从专利申请US2008/014197中可获知骨诱导性植入物，其由下列构成包含矿物 陶瓷的支持物(支架)，完整地粘结在支持物上的固体膜，和成骨试剂。所述支持物优选 地为胶原海绵。所述矿物陶瓷包括钙衍生物，优选地水不溶性矿物基质，例如双相磷酸钙(，第2页)。所述完整地粘结在植入物上的固体膜应当是不可渗透的，以便限制来自 周围软组织的细胞的进入以及还防止炎性细胞的进入(，第3页)。这些细胞进入植 入物中被描述为可能导致骨生长降低和治疗失败(，第1页)。该专利技术集中于给植入物添加膜，以便改善骨发生。专利申请US2007/0254041描述了以薄片形式的装置，所述薄片包含脱矿质骨基 质(DBM)、胶原颗粒和经物理交联的多糖基质。此外，这种植入物还可以包含成骨物质例如 生长因子。所述经物理交联的多糖用作脱矿质骨颗粒的稳定剂(，第3页)，基于藻 酸盐的该多糖通过添加氯化钙而交联。专利申请W096/39203描述了具有物理抗性的生物相容的成骨复合材料。这种骨 诱导性材料由脱矿质骨组成，根据所述作者所述，在脱矿质骨存在下、或者在脱矿质骨的蛋 白质提取物存在下、或者在这两种要素存在下才发生骨诱导(第2页第2-5行)。将钙盐或 矿质盐加入到这种材料中。所述矿质盐被描述为可以是氢氧化钠、氯化钠、氯化镁或氢氧化 镁(第17页第4-9行)。所述钙盐可以是可溶性的或不溶性的盐(第17页第20-21行)， 并且优选地为氢氧化钙。待添加的各种不同阳离子(特别是钙)的氢氧化物的选择通过基 质的PH增加这一效应来证实，所述基质的PH增加有利于在该环境中胶原合成的增加(第 15页第7-11行)。该专利技术涵盖了基于脱矿质骨的新型植入物的形成，其物理和成骨性质通过植入物 的PH增加而得到改善。此外，已证实，特别有利的是，在生长因子和聚合物之间形成复合物，以便使其稳 定、增加其溶解度和/或增加其活性。因此，在以申请人名义的专利申请FR0705536中，可以证实，在BMP-2和两亲性聚 合物之间的复合物的形成尤其使得能够增加非常疏水的并且在生理PH下溶解度低的该蛋 白质的溶解度。在专利申请FR0705536中，申请人还证实，在通过疏水取代基进行官能化的葡聚 糖衍生物存在下，BMP-2的生物活性增加。在体外，这种BMP-2复合物看起来在各方面均优 于单独的BMP-2。然而，仍必需发现使得能够改善这些生长因子(BMP)的性能的制剂，以便能够例 如减少待施用的量。这个问题是许多生长因子制剂所共有的，因为这些蛋白质通常以超过生理剂量几 个数量级的剂量进行使用。申请人:的功劳在于发现了这样的生长因子制剂，其使得能够通过将至少二价的阳 离子的可溶性盐的溶液添加到包含所述生长因子的水凝胶中来改善所述生长因子的活性， 所述至少二价的阳离子的可溶性盐加强该生长因子的效应。令人惊讶地，这种新型制剂使得能够以更小量的生长因子产生相同的成骨效应。本专利技术涉及由成骨组合物构成的开放植入物，所述成骨组合物至少包含 成骨生长因子/两亲性阴离子多糖复合物， 至少二价的阳离子的可溶性盐，和眷有机支持物， 所述有机支持物不包含脱矿质骨基质。“开放植入物”是指既不包含膜也不包含外壳并且在其构成方面基本上均一的植 入物，所述膜或外壳可以限制或调节与植入物周围的组织的交换。“脱矿质骨基质”(DBM)是指通过自体骨的酸提取而获得的基质，所述酸提取导致 大多数矿化组分的丧失，但保留了胶原性或非胶原性蛋白质，包括生长因子。此类脱矿质基 质还可以以在用离液剂萃取后的灭活形式制备。“有机支持物”是指由有机基质和/或水凝胶构成的支持物。“有机基质”是指由交联水凝胶和/或胶原构成的基质。所述有机基质是通过聚合物链的化学交联而获得的水凝胶。链间共价键确定 出了有机基质。可以用于构成有机基质的聚合物在本文档来自技高网...
【技术保护点】
由成骨组合物构成的开放植入物，所述成骨组合物至少包含： ●成骨生长因子， ●至少二价的阳离子的可溶性盐，和 ●有机支持物， ●所述有机支持物不包含脱矿质骨基质。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R索拉，O索拉，G索拉，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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