式（Ｉ）的新的噻吩并嘧啶类是ＴＧＦ－β受体激酶抑制剂，尤其是可用于治疗肿瘤，其中Ｒ１、Ｒ２和Ｘ具有权利要求１中所示的含义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噻吩并嘧啶类
技术介绍
本专利技术的目的是发现具有有价值的性质的新化合物，特别是能用于制备药物的 化合物。本专利技术涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是TGF-0受体激酶对信号 转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物和 这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。转化生长因子0是TGF-0超家族(一族高度保守的多效生长因子)的原型， 其在胚胎发育和成年生物中发挥重要的功能。在哺乳动物中，已经鉴定了 TGF-0的三 种同工型(TGFM、2 和 3)，TGF-3 1 是最常见的同工型(Kingsley (1994) Genes Dev 8 133-146)。TGF- ^ 3例如仅在间质细胞中被表达，而TGF- ^ 1见于间质细胞和上皮细胞 中。TGF-0作为前蛋白原被合成并以无活性形式被释放到细胞外基质(DerynCk(1985) Nature 316 701-705 ； Bottinger(1996)PNAS 93 5877-5882)。除 了 被裂解开的原区 (proregion)(其也被称为潜性相关肽(latency associated pepetide，LAP),保持与成熟区的 联系)之外，潜性TGF-3结合蛋白的4种同工型之一(LTBP 1-4)也可与TGF-3结合 (Gentry (1988) Mol Cell Biol 8 4162-4168，Munger(1997)Kindey Int 51 1376-1382)。 对于TGF-0的生物学作用的出现而言必需的无活性复合物的活化还没有被完全阐明。 然而，蛋白酶解加工、例如纤溶酶、血浆转谷氨酰胺酶或者血小板反应蛋白的蛋白酶解 加工当然是必需的(Munger(1997)Kindey lnt 51 1376-1382)。活化的配体TGF-3通 过膜上的三种TGF-0受体介导它的生物学作用，所述三种TGF-0受体是被广泛表 达的I型和II型受体以及III型受体0聚糖和内皮糖蛋白，后者仅在内皮细胞中被表 达(Gougos(1990)J Biol Chem 264 8361-8364，Loeps-Casillas (1994) J Cell Biol 124 557-568)。两种III型TGF-3受体都缺少帮助信号传递到细胞中的细胞内激酶结构 域。由于III型TGF-0受体以高亲和性与所有三种TGF-0同工型结合且II型TGF-3 受体对于与III型受体结合的配体也具有较高的亲和性，生物学功能被认为在于I型和 II 型 TGF-3 受体的配体的可利用性的调节(Lastres(1996)J Cell Biol 133 1109-1121 ； Lopes-Casillas(1993)Cell 73 1435-1344)。在胞质区域中，结构密切相关的I型和II型受 体具有负责信号传递的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。II型TGF-0受体与TGF-0结合， 之后I型TGF-0受体向该信号-传递复合物募集。II型受体的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域 是组成型活性的，能在I型受体的所谓GS结构域中磷酸化该复合物中的丝氨酰残基。这 种磷酸化活化I型受体的激酶，此刻它本身能磷酸化细胞内信号介质-SMAD蛋白，从而 启动细胞内信号传递(总结于 Derynck(l997)BiochimBiophysActa 1333 F105-F150)。SMAD家族的蛋白用作所有TGF-3家族受体激酶的底物。迄今为止，已经 鉴定了 8种SMAD蛋白，其被分成3组(1)受体相关SMAD(R-SMAD)是TGF-3 受体激酶的直接底物(SMAD 1、2、3、5、8) ； (2)C0_SMAD，其在信号级联过程中与 R-SMAD结合(SMAD4)；禾P (3)抑制性SMAD (SMAD6、7)，其抑制上述SMAD蛋白 的活性。在各种不同的R-SMAD中，SMAD2和SMAD3是TGF- 3特异性信号介质。因此，在TGF-0信号级联中，SMAD2/SMAD3被I型TGF-0受体磷酸化，使得它们与 SMAD4结合。得到的SMAD2/SMAD3与SMAD4的复合物此刻能被转移到细胞核中， 在那里它能直接或者通过其它蛋白启动TGF-0调节的基因的转录(总结于ltoh(2000)Eur J Biochern 267 6954-6967 ； Shi (2003) Cell 113 685-700 中)。TGF- 3的功能谱是广泛的，取决于细胞类型和分化状态(Roberts (1990) Handbook of Experimental Pharmacology 419-472)。被 TGF- 3 影响的细胞功能包 括细胞凋亡、增殖、分化、运动和细胞粘附。因此，TGF-0在非常多种生物学过 程中发挥重要的作用。在胚胎发育过程中，它在形态发生的位点、特别是在具有上 皮-间质相互作用的区域被表达，在那里它诱导重要的分化过程(Pelton(4991)JCell Biol 115 1091-1105)。TGF-0在自我更新和维持干细胞的未分化状态中发挥关键 作用(Mishra(2005) Science310 68-71)。 此外，TGF-3还在免疫系统的调节中发 挥重要的功能。由于它尤其抑制淋巴细胞的增殖和限制组织巨噬细胞的活性，所以它 一般具有免疫抑制作用。因此，TGF-0使得炎性反应再消退，从而防止过度的免疫 反应(Bogdan (1993) Ann NY Acad Sci 685 713-739，总结于 Letterio (1998) Annu Rev Immunol 16 137-461中)。TGF- 3的另一个功能是调节细胞增殖。TGF- 3抑制 内皮、上皮和造血来源的细胞的生长，但促进间质来源的细胞的生长(Tucker(1984) Science 226 705-707，Shipley (1986) CancerRes 46 2068-2071，Shipley (1985) PNAS 82: 4147-4151)。TGF-0的另一个重要的功能是调节细胞粘附和细胞-细胞相互 作用。TGF-0通过诱导细胞外基质的蛋白(例如纤连蛋白和胶原蛋白)促进细胞 外基质的积累。此外，TGF-0减少基质-降解金属蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂的 表达(Roberts (1990) Ann NV Acad Sci 580 225-232 ； Ignotn (1986) J Biol Chem 261 4337-4345 ； Overall (1989) J Biol Chem 264 1860-1869) ； Edwards (1987) EMBO J 6 1899-1904)。TGF-0的作用的光谱说明TGF-0在许多生理情况例如伤口愈合中和在病理过 程例如癌症和纤维化中起重要的作用。TGF-0是伤口愈合中的关键生长因子之一(总结 于 0' Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29 79-89 中)。在肉芽形成阶段中，TGF-3在损伤部位处从血小板中被释放。然后TGF-0调节它自己在巨噬细胞中的产生，诱导 本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］可以是苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并［１，２ａ］吡啶、喹啉基、异喹啉基或呋喃基，其各自是未被取代的或者被Ａ和／或Ｈａｌ单－、二－或三－取代，或者是被Ａ和／或Ｈａｌ单－、二－或三－取代的吡啶基， Ｒ↑［２］可以是Ｈ、Ａｌｋ、Ｈｅｔ↑［１］、Ｃｙｃ、ＡｌｋＮＨ↓［２］、ＡｌｋＮＨＡ、ＡｌｋＮＡＡ’、ＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯＡ、ＡｌｋＣｙｃ、ＡｌｋＨｅｔ↑［１］、ＡｌｋＯＡｌｋＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＡＡ’、ＡｌｋＣＨＯＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ ＯＨ、ＡｌｋＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｈｅｔ↑［１］、ＡｌｋＡｒ或ＡｌｋＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ， Ｘ可以是单键、ＮＨ、Ｓ或ＳＯ↓［２］， Ａｌｋ可以是具有１至６个Ｃ原子的亚烷基或炔基，其中１至４个Ｈ原子可以被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ和／或ＣＮ代替， Ｃｙｃ可以是具有３至７个Ｃ原子的环烷基，其中１至４个Ｈ原子可以被Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ和／或ＯＡ代替， Ｈｅｔ↑［１］可以是具有１至４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的单环或二环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可以被Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ↓［２］Ａ和／或＝Ｏ（羰基氧）单－、二－或三－取代， Ａｒ可以是苯基，其是未被取代的或者被Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＡ和／或ＳＯ↓［２］ＮＡＡ’单－、二－或三－取代， Ａ、Ａ’可以各自彼此独立地是具有１－１０个Ｃ原子的直链或支链烷基，其中１、２或３个ＣＨ２基团可以彼此独立地被－ＣＨ＝ＣＨ－和／或－Ｃ≡Ｃ－基团代替和／或１－５个Ｈ原子可以被Ｆ、Ｃｌ和／或Ｂｒ代替， Ｈａｌ可以是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ， ｍ可以是１、２、３或４， 以及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G赫尔策曼，H格雷纳尔，C阿门特，F岑克，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。