烧基亚磺酰胺基苯基烷基胺的制备方法技术

本发明专利技术是关于制备具有抗心律失常性能及好的口服生物利用性能的一类新型烷基亚磺酰胺基苯基烷基胺的方法．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于制备一类新型具有抗心律失常性能的亚磺酰胺基衍生物的方法。美国专利第4，289，787号叙述了可用做抗心律失常药剂并能有效的延长心肌组织动作期限的苯基烷基季胺盐类。这类化合物之一是4-氯-N，N-二乙基-N-庚基苯基丁基胺的磷酸盐，对它已进行了深入的生物评价，并通常称之为氯非铵（Clofilium）。这个化合物的效果总结刊登在亚历山大·司克利亚拜因（Alexander    Scriabine）编辑的新药年鉴，心血管药物（New    Drugs    Annual，Cardiovascular    Drugs）卷2，103中（Raven出版社，纽约1984）。氯非铵和结构上与氯非铵相似的季胺盐类已证明是很有效的抗心律失常药剂，但它们的临床应用却受到限制。部分原因是由于这类药剂的口服生物利用率卡边。现在认为口服生物利用率较低的原因是这类分子中季胺部分有荷电特性。美国专利第4，289，787号提出的季胺类化合物通常比由其衍生的仲胺和叔胺是更有效的抗心律失常剂。已报导过，仲胺及叔胺的一个独特的基团比氯非铵有异常好的抗心律失常活性。见美国专利第4，336，269。该专利权利要求指明这类化合物的独特基团是苯基烷基胺，而苯基在对位上应有一个硝基取代基团。对硝基苯基烷基胺是非常有效的抗心律失常剂，能够延长心肌组织的动作期限，但现在已经知道这类硝基化合物在动物系统中（用未麻醉过的狗做过实验）会很快发生代谢变化，使药效显著降低。代谢的产物之一可能是相应的氨基取代的苯基烷基胺，已知它对心律失常-->无任何疗效。我们发现了一种苯基烷基胺是有效的抗心律失常剂，并有好的口服生物利用率。它与以前叙述的药剂不同之处是不会迅速失活。本专利技术的目的是提供一类新的苯基烷基胺类，可用于临床治疗再入性（re-enfrant）心律失常。本专利技术提供新的化学化合物，即烷基亚磺酰胺基取代的苯基烷基胺。本专利技术特别提出分子式如下的一种化合物：在上式中：R是C1-C6烷基;R1是氢，甲基或乙基;R2是氢或C1-C3烷基;R3是氢或C1-C8烷基;R4是C1-C10烷基;n是2，3，4或5;以及该化合物可做药用的酸加成盐类。本专利技术也提出了含有上述分子式化合物的药剂配方和可供药用的载体，稀释剂或赋形剂。本专利技术的进一步实例是治疗哺乳动物心律失常的方法，包括向患心律失常或认为会发展成心律失常的哺乳动物给以含上述分子式化合物的药剂。-->在上述分子式中，C1-C6烷基代表一个直链或支链含1-6个炭原子的烷基。典型的C1-C6烷基有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异戊基，正己基和异己基。C1-C3代表甲基，乙基，丙基和异丙基。C1-C8代表直链和支链的烷基如：甲基，乙基，异丙基，正己基，1，1-二甲基乙基，1，2-二甲基戊基和正辛基。C1-C10代表甲基，乙基，正戊基，异己基，2-乙基庚基，正庚基，3-甲基庚基，1，2-二甲基庚基，1，2-二甲基辛基，1，1-二甲基庚基，正壬基，正癸基和有关的烷基。在一个较好的实例中，R是甲基，n是3，R1是氢或甲基，R2是氢，R3是C2-C4烷基，R4是C2-C10烷基，R3理想的是乙基或丁基和R4最好是庚基。亚磺酰胺最好是在苯环的第4位置上。如上所述，本专利技术含有可供药用的上述分子式化合物的酸的加成盐。本专利技术的化合物是仲胺和叔胺，它们是碱性的可以与无机和有机酸反应生成可供药用的酸的加成盐。常用来生成这种盐的酸，在无机酸中有盐酸，溴氢酸，硫酸和磷酸，在有机酸中有对甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸和乙酸以及有关的无机和有机酸。较好的可供药用的酸的加成盐含有用无机酸如盐酸和溴氢酸，有机酸如草酸和柠檬酸加成的盐。较好的本专利技术的化合物的合成方法是把硝基苯衍生物还原成相应的氨基苯衍生物，再将后者用烷基磺酰酰化。-->反应可用下式表示：式中：R，R1，R2，R3，R4和n与以前规定的相同，X是离去基团如卤素中的氯或溴。上述反应的第一步是将硝基苯衍生物转化成相应的氨基苯衍生物。硝基化物在氢气和足够数量合适的催化剂如阮内镍，铂，特别是披钯碳的作用下，通过典型的加氢反应生成氨基化物。足够催化量的催化剂大约在每0.1-100分重量的硝基苯衍生物对1分重量的催化剂范围内。值得提出的是，催化剂用量的多少与规定的反应条件有关。反应在氢气存在下进行，氢气压力约在常压至100磅/平方吋范围内。反应在15°-100℃，较理想的温度是20-50℃，经过1-24小时即完成。-->反应结束后，产品用通常的步骤分开。典型的步骤是：将反应混合物通过硅藻土过滤除去残留的催化剂。滤液在减压下浓缩以得到氨基苯衍生物。如果需要，产品可进一步采用通常的方法提纯，如在普通溶剂中再结晶，溶剂可以是乙酸乙酯或氯仿，也可以用固体载体为硅胶或氧化铝的柱色谱法精制。在本专利技术中，将氨基苯衍生物转化为相应的烷基亚磺酰氨基取代的苯基烷基胺，采用的是熟知的技术。较好的方法是：氨基苯衍生物在有机溶剂和能够作为酸清除剂的碱存在下与烷基磺酰卤素反应。有代表性的有机溶剂是氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，苯，甲苯和其它非质子传递溶剂。适用的碱中，有机碱如三乙基胺，无机碱如碳酸氢钠或碳酸钾。较好的方法是用吡啶做溶剂，这时可不必加入酸清除剂。反应在0°-150℃下约在1-72小时完成。反应产物可用通常的方法分离。在减压下除去挥发物，残液在水中搅拌成于浆状，通过加入任一种碱如氢氧化铵，使其呈碱性，PH值约8-10。产物可用合适的与水不溶混的溶剂如乙酸乙酯或氯仿自碱性水溶液中萃取出来。这样得到的产品可进一步用标准的方法如高压液体色谱或再结晶提纯。本专利技术提出的烷基亚磺酰胺基取代的苯基烷基胺也可以用其它通常的化学方法制得。例如，一个有代表性的方法是首先酰化伯或仲烷基亚磺酰胺基取代的苯基烷基胺生成相应的酰胺化合物，然后用还原剂如乙硼烷，氢硼化钠，氢化铝锂等将酰胺还原。举例：一种胺如N-〔4-〔4-（甲氨基）丁基〕苯基〕甲氨磺酰可用酰化剂如乙酰胺，酰化成相应的乙酰胺衍生物。将酰胺还原即得到本专利技术的相应胺-N-〔4-〔4-甲基乙氨基）丁基〕苯基〕甲氨磺酰。另外，-->一种胺如正庚烷可以用苯基链烷酰卤化物如3-（4-乙基亚磺酰胺苯）丙酰氯酰化得相应的丙酰胺衍生物。将此酰胺还原可得本专利技术的相应胺。进一步用合适的酰化剂如乙酰溴，再还原可生成本专利技术的叔胺，如N-〔4-〔3-（乙基庚氨基）丙基〕苯基〕甲氨磺酰。本专利技术可用做药剂的酸的加成盐可由本专利技术的仲胺或叔胺用等分子或过量的酸制得。反应物料通常与溶剂如乙醚或苯共混，加成盐则由溶液中在约1小时至10天内沉淀出来，再用过滤法分离。硝基苯衍生物做为本专利技术较好实例的起始原料，可按已知的技术用美国专利第4，289，787号叙述的任一种方法制备。其它的起始原料或是市售商品或可用已知的技术制得。以下实例进一步说明合成本专利技术化合物的过程，但这些实例并不在任何意义上解释为对本专利技术的限制。实例1乙二酸N-〔4-〔4-（乙基庚胺基）丁基〕苯基〕-甲氨磺酰A.N-乙基-N-庚基-4硝基苯丁胺向装有加料漏斗和硫酸钙干燥管的500毫升园底烧瓶中，加入8.0克（0.03分子）溶于180毫升四氯化碳的4-（4-硝基苯基）丁酸。在搅拌中逐滴加入16.本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有结构式（Ｉ）的化合物的方法＊＊＊（Ｉ）式中：Ｒ是Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６〕烷基；Ｒ↑〔１〕是氢，甲基或乙基；Ｒ↑〔２〕是氢或Ｃ↓〔１〕Ｃ↓〔３〕烷基；Ｒ↑〔３〕是氢或Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔８〕烷基；Ｒ↑〔４〕是Ｃ ↓〔１〕－Ｃ↓〔１０〕烷基；ｎ是２，３，４或５；或可做药用的酸的加成盐，可将下式的胺＊＊＊与烷基磺酰试剂ＲＳＯ↓〔２〕Ｘ反应而得。上式中Ｒ，Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕及ｎ已在前面定义过，Ｘ是一个好 的离去基团；如果需要，也可以经成盐作用，制成可药用的酸的加成盐。

【技术特征摘要】
US 1984-10-15 660.8161、制备具有结构式(Ⅰ)的化合物的方法式中：R是C1-C6烷基；R1是氢，甲基或乙基；R2是氢或C1-C3烷基；R3是氢或C1-C8烷基；R4是C1-C10烷基；n是2，3，4或5；或可做药用的酸的加成盐，可将下式的胺与烷基磺酰试剂RSO2X反应而得。上式中R，R1，R2，R3，R4及n已在前面定义过，X是一个好的离去基团；如果需要，也可以经成盐作用...

【专利技术属性】
技术研发人员：布赖恩巴尼特，莫利，米切尔，欧文，斯坦伯格，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]