本文叙述了以无菌的单位剂量形式在管瓶中沉积７－（二甲氨基亚甲基）氨基－９ａ－甲氧基米托沙奈的方法．将该化合物的叔丁醇溶液灌进无菌管瓶中，然后用蒸发法或冷冻干燥法除去叔丁醇，再用适当方法封住管瓶口．这样沉积的物料含有高达０．５摩尔当量以半溶剂化物形式存在的叔丁醇，并且物料对热很稳定．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈的管瓶沉积新方法。丝裂霉素C是用发酵法制造的抗生素，目前经美国食品药物管理局批准上市，与其它核准的化学治疗剂并用，治疗胃或胰的扩散腺癌。当其它治疗方式失败后，它可以作为姑息疗法〔自力霉素（Mutamycin商品名）即丝裂霉素C，Bristol Lab.，Syracuse，New York 13201，Physicians′Desk Reference 38th Edition，1984，p750〕。丝裂霉素C及其发酵生产法是1972年5月2日取得专利权的美国专利3，660，578的主题，从较早的申请，包括1957年4月6日本归档的申请在内的优先案。丝裂霉素A.B.C和紫菜霉素的结构，首先由美国氰氨公司Lederle研究处的J.S.Webb等报道〔J.Amer.Chem.Soc.84，3185-3187（1962）〕。说明丝裂霉素A与丝裂霉素C关系的结构研究所用的化学变化之一是使7、9a-二甲氧基米托沙奈与氨反应转化成7-氨基-9a-甲氧基米托沙奈。取代丝裂霉素A的7-甲氧基已被证实是制备具有抗肿瘤作用的丝裂霉素C衍生物相当重要的反应。下列论文和专利说明书都是关于丝裂霉素A转化成具有抗肿瘤活性的7-取代氨基丝裂霉素C衍生物的。松井等“The Journal of Antibiotics”，-->ⅩⅪ，189-198（1968）木下等“J.Med.Chem.”14，103-109（1971）（1981）Iyengar等“J、Med Chem”24，915-981（1981）Iyengar，Sami，Remers，and Bradner Abstracts of Papars-Annual Meeting of the American Chemical Society，Las Vegas，Nevada，March 1982，Abstract No.MEDI 72。Sasaki等：Internat，J.Pharm，1983，15，49。下列专利说明书论及丝裂霉素A、丝裂霉素B，或者NLa-取代衍生物与伯胺或肿胺反应制备7-取代氨基米托沙奈衍生物。Cosulich等，美国专利3，332，944（1967.7.25）松井等，美国专利3，420，846（1969.1.7）松井等，美国专利3，514，452（1970.5.26）松井等，美国专利中野等，美国专利4，231，936（1980.11.4）Remers，美国专利4，268，676（1981.5.19）7-位上有取代氨基取代的丝裂霉素C衍生物也已经用直接生物合成法制出。方法是用一系列伯胺补充发酵肉汤（培养基），进行常规的丝裂霉素发酵（C.A.Claridge等Abst.of the Annual Meeting of American Soc.for Microbiology 1982.Abs 028）比利时专利896，963，编在这里参考用的专利技术，公开了一组-->新型的丝裂霉素C的单胍基或单脒基和双脒基类似物，其中丝裂霉素C的7-氨基氮原子或/和N10氨基甲酰基氮原子是脒基取代基的一部分，或者7-氨基氮原子是胍基的一部分。按照该比利时专利实施例8和15描述的方法制出的这种化合物之一是具有下列结构的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈。得到的这一非晶形固体化合物抗P-388小白鼠白血病病毒具有很高活性，其最大效力和毫克效力（同等效力剂量大小的比较）都优于丝裂霉素C。但是，在25-56℃之间它通常是不稳定的。至今还没有找到在无菌管瓶中加入某一注射赋形剂，能使该化合物重新构成单位剂量形成的简便方法。由于7-（二甲氨基亚甲基）-9a-甲氧基米托沙奈以单位剂量形成的用量极其少，并且由于它具有极其强的毒性，所以人们不愿大量地（如以干粉的形式）处理它。而且，由于该化合物在水中不稳定，所以不能用它的水溶液使它以单位剂量的形式灌进无菌管瓶中。现在已经发现，通过用该化合物的叔丁醇溶液灌进无菌管瓶的方法，可以使7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈以无菌的单位剂量形式沉积在管瓶中。然后用蒸发法或冷冻干燥法除去叔丁醇。可用适当的方法，如塞子，来封闭管瓶。象这样沉积的物料，可含多达-->0.5摩尔当量半溶剂化物形式的叔丁醇，并且对热很稳定，只要和合适的注射赋形剂混合，就随时能够应用。在本专利技术中实际应用的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈可以是非晶形的、也可以是结晶状的。非晶形的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈是按比利时专利896，963实施例8和15的方法制备的。其制备方法描述如下：比利时专利896，963实施例8的方法化合物1，7-〔（二甲氨基）亚甲基〕氨基N10-（二甲氨基）亚甲基-9a-甲氧基米托沙奈的制法如下：向500毫克（1.5毫摩尔）的丝裂霉素C和25毫升三氯甲烷的悬浮液中加入总体积为9.6毫升（在第0、18、21和23小时各加入2.4毫升）的N.N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，悬浮液在约50℃下搅拌41小时。减压蒸发溶剂和过量试剂，得到暗绿色的残余物;薄层色谱（TLC）（二氯甲烷/甲醇20∶1）显示不存在丝裂霉素C，而有二个新的绿色成分存在（比移值Rf＝0.16和0.22）。用闪蒸色谱（flash Chromatografhy）离析其主成分（Rf＝1.6）;以二氯甲烷/甲醇20∶1作洗脱剂，得绿色固体（340毫克，51.5%），将其溶在乙醚中，接着加入己烷，得到化合物Ⅰ，为暗绿色非晶形的粉末。NMR（吡啶d5，δ）;2.18（S，3H），2.70（bs，1H），2.76（S，3H），2.82（S，3H），2.86（S，6H），3.22（S，3H），3.30（bs，1H），3.60（d，J＝12HZ），4.12（dd，1H，J＝10.4Hz），-->4.43（d，1H，J＝12Hz），4.90（bs，1H），5.10（t，1H，J＝10Hz），5.20（dd，1H，J＝10.4Hz），7.85（S，1H），8.64（S，1H）。IR（KBr）maxcm-1：3300，2930，1675，1620，1545，1230，1060UV（H2O）λmaxnm：390and244分析：C21H28N6O5，计算值C，56.71;H，6.08;N，18.90实验值：C，56.20;H，6.28;N，17.887-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈（化合物Ⅱ）的制法如下：向溶有化合物Ⅰ（600毫克，1.35毫摩尔）的甲醇（10毫升）中加入氨基二苯基甲烷（2.2毫升，10.8毫摩尔），所得溶液在54℃下搅拌4小时。用薄层色谱（二氯甲烷/甲醇90∶10）监控反应的进行。原料（Rf＝0.35）在第4小时末消失，代之以较长的新的绿色色斑（Rf＝0.29）。溶液减压浓缩，所得的糖浆状物用闪蒸色谱（25克硅胶）进行分离，用二氯甲烷/甲醇20∶1作洗脱剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
７—（二甲氨基亚甲基）氨基—９ａ—甲氧基米托沙奈，以无菌的单位剂量形式在管瓶中沉积的方法，其特征在于此法包括将７—（二甲氨基亚甲基）氨基—９ａ—甲氧基米托沙奈的叔丁醇溶液灌进无菌管瓶中，然后除去叔丁醇。
【技术特征摘要】
US 1985-2-25 705,2431、7-(二甲氨基亚甲基)氨基-9a-甲氧基米托沙奈，以无菌的单位剂量形式在管瓶中沉积的方法，其特征在于此法包括将7-(二甲氨基亚甲基)氨基-9a-甲氧基米托沙奈的叔丁醇溶液灌进无菌管瓶中，然后除去叔丁醇。2、根据权利要求1的方法所述，其中该叔丁醇用冷冻干燥法除去。3、根据权利要求2的方法所述，其中将该叔丁醇溶液冷冻到-40℃，并在高真空下使叔丁醇升华。4、根据权利要求1的方法所述，其中该叔丁醇用蒸发法除去。5、根据权利要求4的方法所述，其中该叔丁醇借助真空在从25到30℃的温度下蒸发。6、根据权利要求1的方法所述，其中5到10毫克的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈沉积在该管瓶中。7、根据权利要求2的方法所述，其中5到10毫克的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈沉积在该管瓶中。8、根据权利要求3的方法所述，其中5到10毫克的7-（二甲氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：马雷阿瑟卡普兰，多拉特拉M夫亚斯，纳加斯瓦拉R帕利普，奇明丁陈，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。