多环盐的制备方法技术

式（Ｉ）的盐可阻止在肠肝循环中肠对胆固醇和胆汁盐的再吸收．含有季氮原子的这些盐可以由相应的胺作原料来制备，式（Ｉ）中符号如说明书中所定义．Ａ＋［－］ＸＮ＋［＋］－ＣＨ－［２］－Ｙ）ｎ－（ＣＨ－［２］）ｐ－（Ｚ）ｑ－Ｌ－（Ｔ）ｒ－Ｍ（Ｉ）（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术所涉及的是新型多环盐，这类盐的制备方法以及这种盐作为药物的应用。这类多环盐的分子式为：A-XN+-CH2-（Y）n-（CH2）p-（Z）q-L-（T）r-M（Ⅰ）其中：A-为强有机酸或无机酸的负离子;XN+为被R1、R2和R3取代的吡啶鎓、嘧啶鎓、噻唑鎓或咪唑鎓;n、q和r为数字1或0，p为1～15之间的整数;Y为基团CH2、C（H，OH）或C（O）。Z为O、S、CH2、C（O）、NQ1、SO2、C（O）O、OC（O）、C（O）N（Q1）或N（Q1）C（O）;L为被R4取代的对-亚苯基;M为被R5和R6取代的苯基;T与Z相同或为C（CH3）2、C2H4、C（Q2）＝C（Q3）、C≡C，CH2C（O）、C（O）CH2、CH2O或OCH2;R1为Ar基、Ar-C1-4-烷基、ArO或ArC（O）;Ar为被R7、R8和R9取代的苯基;R2及R3为H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C6H5，但咪唑鎓基XN+上的3-位氮原子须被Ar、Ar-C1-4-烷基或C1-4-烷基取代;-->R4到R9为H、卤素、CF3、NO2、CN、C1-4-（烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰）、SO2N（R，Q），C（O）N（Q4，Q5）、C（O）Q4、C（O）OQ4或OC（O）Q4;R、Q、Q1、Q2和Q3为H或C1-4-烷基;Q4及Q5为C1-4-烷基。上述的C1-4基可以是直链，也可以是支链。例如：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、甲硫基和甲磺酰基。强有机酸或无机酸负离子的例子分别有：C1-4-烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基，以及Cl-、Br-、I-、ClO＝4、SO＝4、PO≡4和NO-3。分子式（Ⅰ）表示的盐可以发生水合作用。这种水合作用可以发生在制造过程中，同时，由于起始无水的式（Ⅰ）盐的吸湿性质，它可以逐渐成为水合盐。此外，分子式（Ⅰ）表示的盐可以含一个或一个以上的不对称碳原子，因而它能以具有光活性的对映体、非对映体或以其混合物，例如外消旋物的形式存在。分子式（Ⅰ）所示的盐中，XN+为对位被R1取代的吡啶鎓的较好，特别是满足下述的盐：A-为Cl-或Br-;XN+为对-苯基吡啶鎓或对-苯甲酰基吡啶鎓;p的数值为1、2、8或11;q＝1;n和r为1或0;Y为CHOH;Z为O、S、NH或C（O）NH;R4、R5和R6为H;或R4为CH3;R5为在（T）r对位的F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OCH3或SO2CH3;而T为C（O）、O、S、SO2、CH2、C2H4、NH、C（O）CH2或NHC（O）。以下便是这些较好的盐的实例：氯化1-〔2-羟基-3-〔对-（对-硝基苯甲酰）苯氧基〕丙基〕-4-苯基吡啶鎓;氯化1-〔12-（对-苯乙基苯氧基）十二烷基〕-4-苯基吡-->啶鎓;氯化1-〔3-〔对-〔（对-氯苯基）硫〕苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓;氯化1-〔3-〔对-（对-氰基苯甲酰）苯氧基〕-2-羟丙基〕-4-苯基吡啶鎓;溴化1-〔9-（对-苯乙基苯氧基）壬基〕-4-苯基吡啶鎓。可以通过以下两种方法制备由分子式（Ⅰ）表示的盐：a）用以分子式（Ⅱ）表示的化合物与芳香胺XN作用，XN相应地被取代为XN+正离子，G-CH2-（Y）n-（CH2）p-（Z）q-L-（T）r-M（Ⅱ）式中G为一离去基团，或和羟亚甲基Y生成一个环氧化物。b）通过吡喃鎓盐与一个胺作用，再把得到的盐中的A′-用A-置换出来。吡喃鎓盐的分子式为：A′-X′O+（Ⅲ）其中A′-为BF-4，ClO-4或PF-6等负离子，X′O+为被R1，R2和R3取代的吡喃鎓。胺的分子式为：H2N-CH2-（Y）n-（CH2）p-（Z）q-L-（T）r-M（Ⅳ）其中XN+、n、p、q、r、Y、Z、T、L及M与前面所给出的意义相同。分子式（Ⅱ）所表示的化合物中的离去基团G可以是：氯、溴、碘、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基及甲苯磺酰氧基。胺XN与含有离去基团的化合物（Ⅱ）的反应，可在反应混合物的回流温度下进行;如果反应所用的溶剂为芳香烃（例如甲苯或苯）、二甲基甲酰胺（DMF）或乙腈，反应温度可以方便地选择在80℃上下或室温，这决定于所用的试剂。-->胺XN和环氧化物（Ⅱ）的反应可以在水，二氧六环或四氢呋喃（THF）等溶剂中进行，反应介质要呈酸性（PH＜8），较为方便的是在含有相应的负离子A-的酸的存在下进行。反应温度为反应混合物的回流温度，合适的温度是70℃左右。若用甲苯或DMF作溶剂，吡喃鎓盐（Ⅲ）与胺（Ⅳ）的反应可在0℃～室温下进行。分子式（Ⅱ）所表示的化合物当其中（Z）q等于Z′并代表O、S、N（Q1）或OC（O）时，可通过（Ⅴ）和（Ⅵ）之间的反应制备：G-CH2-（Y）n-（CH2）p-G′（Ⅴ）其中G′为-离去基团HZ′-L-（T）r-M    （Ⅵ）对于分子式（Ⅱ）的卤化物，例如（Z）q为氧的溴化物的制备，可以使分子式（Ⅴ）的二溴化物与分子式（Ⅵ）的一个酚在碱（例如氢氧化钠）的存在下进行反应，溶剂可以是乙醇，反应温度可以在80℃。要制备分子式（Ⅱ）所对应的环氧化物，可以使分子式（Ⅴ）的氯代环氧化物（例如3-氯-1，2-环氧丙烷）与一个酚（Ⅵ）在碱性介质（如啶）中进行反应，反应温度要高。要制备分子式（Ⅱ）（Z）q为NH基的环氧化物，可以使氯代环氧化物（Ⅴ）与分子式（Ⅵ）的苯胺衍生物在碳酸钾的存在下加热反应，反应温度要高，例如在回流温度下。在分子式（Ⅱ）表示的化合物中，当Y为羟亚甲基，Z为氧，G为甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基时，可用分子式（Ⅱ）的相应的二醇（其中G为OH）为起始原料来制备。这里的二醇的制备是通过分子式（Ⅵ）表示的相应酚与一个3-甲苯磺酰氧基-1，2-丙二醇的丙酮化合物相作用，并使得到的二氧戊环开环。这一制备方法如实例-->七所述。当（Z）q为硫时，分子式（Ⅱ）所表示的化合物可被氧化成相应的含磺酰基（Z）q的化合物（Ⅱ）。例如用间-氯过苯甲酸或过氧化氢和醋酸作氧化剂。当（Z）q为N（Q′）C（O）时，类似前面讲过的胺XN和含有离去基团的化合物（Ⅱ）的反应，分子式（Ⅱ）所表示的化合物可以通过式（Ⅶ）的胺与式（Ⅷ）的酰氯反应制得。胺的分子式为：G-CH2-（Y）n-（CH2）p-N（H，Q1）（Ⅶ）酰氯的分子式为：Cl-C（O）-L-（T）r-M    （Ⅷ）当（Z）q为C（O）O或C（O）N（Q1）时，分子式（Ⅱ）所表示的化合物可以通过已知方法使式（Ⅸ）的一个酸或此羧酸的衍生物（例如酰氯或酸酐）与式（Ⅹ）的酚进行酯化制得。酸的分子式可以写作：G-CH2-（Y）n-（CH2）p-COOH（Ⅸ）酚的分子式可以写作：HO-L-（T）r-M    （Ⅹ）或者通过已知方法与式（Ⅺ）的胺反应。胺的分子式为：（H，Q1）N-L-（T）r-M（Ⅺ）例如分子式（Ⅸ）表示的酸的酰氯（如3-氯丙酰基氯）可以和分子式（Ⅺ）表示的一个胺，在氢氧化钠溶液存在下，于氯仿作溶剂的溶液中反应，得到一个由分子式（Ⅱ）表示的酰胺，其中（Z）q为CONH基。当（Z）q为羰基或亚甲基时，分子式（Ⅱ）表示的化合物的制备是通过已知方法，例如使一个分子式为（Ⅻ）HC（O）-L-（T）r-M    （Ⅻ）-->的醛与1，3-丙二硫醇和丁基锂反应，再使得到的锂盐与分子式（Ⅴ）表本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备分子式（Ｉ）的多环盐的方法。ＡˉＸＮ↑〔＋〕－ＣＨ↓〔２〕－（Ｙ）ｎ－（ＣＨ↓〔２〕）ｐ－（Ｚ）ｑ－Ｌ－（Ｔ）ｒ－Ｍ（Ｉ）其中：Ａˉ为强有机酸或无机酸的负离子；ＸＮ↑〔＋〕为被Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕和Ｒ↑〔３〕取代的吡啶＊、 嘧啶＊、噻唑＊、噻唑＊或咪唑＊；ｎ、ｑ和ｒ为数字１或０，ｐ为１～１５之间的整数；Ｙ为基团ＣＨ↓〔２〕、Ｃ（Ｈ，ＯＨ）或Ｃ（Ｏ）；Ｚ为Ｏ、Ｓ、ＣＨ↓〔２〕、Ｃ（Ｏ）、ＮＱ′、ＳＯ↓〔２〕、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ↑〔 １〕）或Ｎ（Ｑ↑〔１〕Ｃ（Ｏ）；Ｌ为被Ｒ↑〔４〕取代的对亚苯基；Ｍ为被Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕取代的苯基；Ｔ与Ｚ相同或为Ｃ（ＣＨ↓〔３〕）↓〔２〕、Ｃ↓〔２〕Ｈ↓〔４〕、Ｃ（Ｑ↑〔２〕）＝Ｃ（Ｑ↑〔３〕）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ↓〔２〕Ｃ（ Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓〔２〕、ＣＨ↓〔２〕Ｏ或ＯＣＨ↓〔２〕；Ｒ↑〔１〕为Ａｒ基、Ａｒ－Ｃ↓〔１－４〕－烷基、ＡｒＯ或ＡｒＣ（Ｏ）；Ａｒ为被Ｒ↑〔７〕、Ｒ↑〔８〕和Ｒ↑〔９〕取代的苯基；Ｒ↑〔２〕及Ｒ↑〔３〕为Ｈ、Ｃ↓〔１－４〕－ 烷基、Ｃ↓〔１－４〕－烷氧基或Ｃ↓〔６〕Ｈ↓〔５〕，但咪唑＊基ＸＮ↑〔＋〕上的３－位氮原子须被Ａｒ、Ａｒ－Ｃ↓〔１－４〕－烷基或Ｃ↓〔１－４〕－烷基取代；Ｒ↑〔４〕到Ｒ↑〔９〕为Ｈ、卤素、ＣＦ↓〔３〕、ＮＯ↓〔２〕、ＣＮ、Ｃ↓〔１－４〕 －（烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰）、ＳＯ↓〔２〕Ｎ（Ｒ，Ｑ），Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ↑〔４〕，Ｑ↑〔５〕）、Ｃ（Ｏ）Ｑ↑〔４〕、Ｃ（Ｏ）ＯＱ↑〔４〕或ＯＣ（Ｏ）Ｑ↑〔４〕；Ｒ、Ｑ、Ｑ↑〔１〕、Ｑ↑〔２〕和Ｑ↑〔３〕为Ｈ或Ｃ↓〔１－４〕－烷基； Ｑ↑〔４〕及Ｑ↑〔５〕为Ｃ↓〔１－４〕－烷基；制备这种多环盐的方法包括：ａ）用以分子式（Ⅱ）表示的化合物与芳香胺ＸＮ作用，ＸＮ相应地被取代成为ＸＮ↑〔＋〕正离子；Ｃ－ＣＨ↓〔２〕－（Ｙ）ｎ－（ＣＨ↓〔２〕）ｐ－（Ｚ）ｑ－Ｌ－ （Ｔ）ｒ－Ｍ（Ⅱ）式中Ｇ为一离去基团，或是和羟亚甲基Ｙ生成一个环氧化物；ｂ）通过吡喃＊盐与一个胺的作用：吡喃＊盐的分子式为Ａ′ˉＸ′Ｏ↑〔＋〕（Ⅲ）其中Ａ′ˉ为ＢＦˉ↓〔４〕、ＣｌＯˉ↓〔４〕或ＰＦˉ↓〔６〕等负离子，Ｘ ′Ｏ↑〔＋〕为被Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕和Ｒ↑〔３〕取代的吡喃＊。胺的分子式为Ｈ↓〔２〕Ｎ－ＣＨ↓〔２〕－（Ｙ）ｎ－（ＣＨ↓〔２...

【技术特征摘要】
CH 1985-1-16 187/851、制备分子式(I)的多环盐的方法。A-XN+-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M(I)其中：A-为强有机酸或无机酸的负离子；XN+为被R1、R2和R3取代的吡啶鎓、嘧啶鎓、噻唑鎓或咪唑鎓；n、q和r为数字1或0，p为1～15之间的整数；Y为基团CH2、C(H，OH)或C(O)；Z为O、S、CH2、C(O)、NQ′、SO2、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Q1)或N(Q1)C(O)；L为被R4取代的对亚苯基；M为被R5和R6取代的苯基；T与Z相同或为C(CH3)2、C2H4、C(Q2)=C(Q3)、C≡C、CH2C(O)、C(O)CH2、CH2O或OCH2；R1为Ar基、Ar-C1-4-烷基、ArO或ArC(O)；Ar为被R7、R8和R9取代的苯基；R2及R3为H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C6H5，但咪唑鎓基XN+上的3-位氮原子须被Ar、Ar-C1-4-烷基或C1-4-烷基取代；R4到R9为H、卤素、CF3、NO2、CN、C1-4-(烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰)、SO2N(R，Q)，C(O)N(Q4，Q5)、C(O)Q4、C(O)OQ4或OC(O)Q4；R、Q、Q1、Q2和Q3为H或C1-4-烷基；Q4及Q5为C1-4-烷基；制备这种多环盐的方法包括：a)用以分子式(Ⅱ)表示的化合物与芳香胺XN作用，XN相应地被取代成为XN+正离子；G-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M(Ⅱ)式中G为一离去基团，或是和羟亚甲基Y生成一个环氧化物；b)通过吡喃鎓盐与一个胺的作用：吡喃鎓盐的分子式为A′-X′O+(Ⅲ)其中A′-为BF-4、ClO-4或PF-6等负离子，X′O+为被R1、R2和R3取代的吡喃鎓。胺的分子式为H2N-CH2-(Y)n-(CH2)p-(Z)q-L-(T)r-M(Ⅳ)其中XN+、n、p、q、r、Y、Z、T、L及M与前面给出的意义相同。吡喃鎓盐与胺作用后，再用A-把得到的盐的A′-负离子置换下来。2、按照权利要求1的盐的制备方法，其特征在于使用相应的原料，使Y为羟亚甲基。3、按照权利要求1或2的盐的制备方法，其特征在于用相应的原料，使其中的XN+为对位被R1取代的吡啶鎓。4、按照权利要求1或2或3的盐的制备方法，其特征在于用相应的原料，使其中的A-为Cl-或Br-;XN+为对-苯基吡啶鎓或对-苯甲酰基吡啶鎓;p为1、2、8或11各数;q为1;n和r为1或0;Y为CHOH;Z为O、S、NH或C（O）NH;R4、R5和R6为H;或R4为CH3;R5...

【专利技术属性】
技术研发人员：简马里克萨尔，阿尔布里特埃登霍弗，亨利，拉姆茨，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]