三环咪唑衍生物及其酸加成盐的制法制造技术

用式Ｉ表示的新三环咪唑衍生物及其酸加成盐，适用于控制和预防溃疡及胃酸分泌过多症；可按各种分法制备，并可同药用的惰性赋形剂一起制成盖仑氏制剂．式Ｉ中Ｒ＋［１］和Ｒ＋［３］之一代表氢或低烷基，而另一个代表低烷基Ｒ＋［２］代表低烷基，ｎ代表０或１，Ａ代表式（ａ）、（ｂ）或（ｃ）的基团，其中Ｒ＋［４］、Ｒ＋［５］、Ｒ＋［６］、和Ｒ＋［７］各代表低烷基，Ｒ＋［８］代表氢或低烷基．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于咪唑衍生物，特别是关于下列通式Ⅰ的三环咪唑衍生物的制法，其中R1和R5之一代表低烷基，而另一个代表氢或低烷基。R2代表低烷基，n等于0或1，A代表下式的基：其中R4，R5，R6和R7各代表低烷基，而R8表示氢或低烷基。本专利技术还关系到这些衍生物的酸加成盐的制法。这些化合物是新的，并有很突出的药学特性，它们可抑制溃疡和胃酸分泌而且毒性小。本专利技术的目的如下：式Ⅰ化合物及其酸加成盐本身以及其起药的活性作用的物质，它们的制备方法包括，用来制备式Ⅰ化合物及其酸加成-->盐和中间产物，含有式Ⅰ化合物或其酸加成盐的药物和这些药物的制备，同时还涉及式Ⅰ化合物及其酸加成盐在治病防病上的应用，特别是控制和予防溃疡、胃酸分泌过多，或者将式Ⅰ化合物及其酸加成盐配制成防治溃疡和胃酸分泌过多症的药物。在本专利技术中“烷基”（alkyl）这一术语表示直链或支链饱和烃基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等等。“烷氧基”（alkoxy）表示在前面定义的术语“烷基”意义上的烷基醚基团。“低”这个词指最多含有7个碳原子或最好至多4个碳原子的基或化合物。在式Ⅰ化合物中，较好的是这样的化合物，即其中的A代表前面所定义式（b）或（c）的基，R4，R5，R6及R7有相同的意义，最好各代表甲基。当式Ⅰ中符号A代表前面所定义的式（c）基团时，R8最好是氢或甲基。式Ⅰ中R2以甲基和乙基为最优。至于R1和R3最好是R1代表氢、R3代表甲基或者R1代表甲基而R3代表氢，或R1和R3各代表甲基。前面定义的式Ⅰ所包含的特别优良的三环咪唑衍生物是：5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。这组中较好的化合物还有：5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;2-〔〔（4-乙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;-->2-〔〔（4-乙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;2-〔〔（4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;2-〔〔（4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮O-甲基肟;和5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-->6（1H）-酮O-甲基肟。式Ⅰ化合物中，A代表前面定义的式（a）基团的，如下示例：6-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑;6-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑;6-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑;和6-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑;按本专利技术通式（Ⅰ）化合物及其酸式加成盐可按如下方法制备：a）把通式Ⅱ化合物（其中A定义同前，而y定义如下面）与通式Ⅲ化合物（其中R1、R2和R3如上面之定义，而y1定义如下，y和y1之一若代表巯基，另一个则代表离去基团）反应或者b）将n是0的前面定义的式Ⅰ化合物氧化成n是1的相应化合物;或c）将A代表前面定义的式（b）基，n是0的前定义的式（Ⅰ）化合物与通式Ⅳ化合物H2N-OR8Ⅳ-->（其中R8定义同前）进行反应;或d）将通式Ⅴ化合物（其中R1、R3和A定义均同前），用产生低烷氧基的试剂处理，或e）把通式Ⅵ化合物（其中A如所述定义）与通式Ⅶ化合物（其中R1、R2和R3均如前之定义）反应，或f）将通式（Ⅷ）化合物（其中A1代表前定义的式（a），（b）和（c）基，倘若式（c）中R8代表低烷基，则M代表碱金属原子）同式Ⅸ化合物-->（其中R1、R2和R3同前，Z表示一个离去基团）反应。假如必要可将所获得的游离碱转化成酸加成盐和/或将获得的酸加成盐转换成游离碱或另一种酸加成盐。按本专利技术的方法的特别实施例，其中的A代表前定义的式（a）基的式Ⅰ化合物按d），e），f）的方法制备。根据本专利技术的第一个方法，通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，在式Ⅱ中，符号y代表巯基，则式Ⅲ中y′代表一个离去基团，或者式Ⅱ中y代表一个离去基团，则式Ⅲ中y′代表巯基。该离去基团，可以是囟原子，尤其是氯、溴和碘或者是适当的酸基，尤其是强有机磺酸基，如像甲苯磺酰氧这类芳香磺酰氧基或像甲磺酰氧这样的烷基磺酰氧。别的离去基团的例子还像甲基亚磺酰这类烷基亚磺酰基。式Ⅱ与式Ⅲ化合物的反应宜在对反应是惰性的溶剂或混合溶剂中，并在有碱存在下进行。为此目的适用的碱是无机碱，例如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾等等或像三乙胺及别的叔胺这样的有机碱。至于溶剂或混合溶剂，适宜的是伯醇例如乙醇、乙醇与水、丙酮、四氢呋喃这样的醚类;二氯甲烷或氯仿这样的囟代烃以及二甲基甲酰胺等的混合物。反应温度可在相当大的范围内改变，在室温或反应混合物沸点之间进行则更为有利。根据本专利技术的第二个方法，n等于0的式Ⅰ化合物被氧化成相应的n等于1的化合物，由此硫原子转换成亚磺酰基团。此种转换所使的氧化剂为常规使用的，例如像间一氯代过苯甲酸、过氧化氢、过酸酯、偏高碘酸钠等。反应是在对氧化反应呈惰性的有机溶剂中进行。例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等囟代烃中或者像苯这样的烃中。当用过氧化氢作氧化剂时，氧化反应也可在乙酸、乙酸水溶液等溶剂中进行。氧化剂用量稍过量于欲氧化的化合物则有利，此氧化反应在室温或室温以下进行更为适宜，约-50-0℃较好。根据本专利技术的又一种方法，即把其中的A代表式（b）基和n代表数-->0的式Ⅰ化合物与通式Ⅳ化合物反应，使用式Ⅳ化合物的酸加成盐形式是合宜的，例如它的盐酸盐，反应宜在对反应呈惰性的溶剂中进行例如在甲醇、乙醇等醇中或其与水的混合液中。在有碳酸钠、碳酸钾等酸结合剂存在时，对反应有利，不存在临界反应温度本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下列通式Ｉ三环咪唑衍生物及其酸加成盐的方法，＊＊＊Ｉ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］之一代表低烷基，另一个则代表氢或低烷基，Ｒ↑［２］代表低烷基，ｎ表示数０或１，Ａ代表下式的基＊＊＊（ａ）＊＊＊（ｂ）＊＊＊（ｃ）Ｒ ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各代表低烷基，而Ｒ↑［８］代表氢或低烷基，及其酸加成盐，该方法包括：ａ）将通式Ⅱ的化合物＊＊＊Ⅱ（其中Ａ的意义同前，Ｙ的意义见下面）与通式Ⅲ的化合物＊＊＊Ⅲ（其中Ｒ↑［１］，Ｒ Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］意义同前，Ｙ↑［１］意义如下，其中的Ｙ和Ｙ↑［１］之一代表巯基，而另一个表示离去基团）进行反应，或者ｂ）将ｎ等于０的通式Ｉ化合物氧化成相应的ｎ等于１的化合物，或ｃ）将Ａ是式（ｂ）的基，而ｎ等于０的通式Ｉ的化合物 ，与下列通式Ⅳ的化合物Ｈ↓［２］Ｎ－ＯＲ↑［８］Ⅳ（其中Ｒ↑［８］意义同前）进行反应，或ｄ）将通式Ⅴ的化合物＊＊＊Ⅴ（其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［３］和Ａ均如前面之定义）与产生低烷氧基的试剂进行反应或ｅ）将通式Ⅵ的化合物　 ＊＊＊Ⅵ（其中Ａ定义同前）与通式Ⅶ的化合物＊＊＊Ⅶ（其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］均同前面之定义）进行反应，或ｆ）将通式Ⅷ的化合物＊＊＊Ⅷ（其中Ａ′代表上面定义的（ａ），（ｂ）或（ｃ）基团，附带说明，若在式（ ｃ）中Ｒ↑［８］代表低烷基，则Ｍ代表碱金属原子）与通式Ⅸ的化合物＊＊＊Ⅸ（其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］均同前面之定义，而Ｚ代表离去基团）进行反应；假如需要，将获得的游离碱转换成酸加成盐和／或将获得的酸加成盐转换成游离碱或转 换成其他酸加成盐。...

【技术特征摘要】
1、制备下列通式I三环咪唑衍生物及其酸加成盐的方法，其中R1和R3之一代表低烷基，另一个则代表氢或低烷基，R2代表低烷基，n表示数0或1，A代表下式的基R4，R5，R6和R7各代表低烷基，而R8代表氢或低烷基，及其酸加成盐。该方法包括：a)将通式Ⅱ的化合物(其中A的意义同前，Y的意义见下面)与通式Ⅲ的化合物(其中R1，R2和R3意义同前，Y1的意义如下，其中的Y和Y1之一代表巯基，而另一个表示离去基团)进行反应，或者b)将n等于0的通式I化合物氧化成相应的n等于1的化合物，或c)将A是式(b)的基，而n等于0的通式I的化合物，与下列通式Ⅳ的化合物H2N-OR8Ⅳ(其中R8意义同前)进行反应，或d)将通式Ⅴ的化合物(其中R1，R3和A均如前面之定义)与产生低烷氧基的试剂进行反应，或e)将通式Ⅵ的化合物(其中A定义同前)与通式Ⅶ的化合物(其中R1，R2和R3均同前面之定义)进行反应，或f)将通式Ⅷ的化合物(其中A′代表上面定义的(a)，(b)或(c)基团，附带说明，若在式(c)中R8代表低烷基，则M代表碱金属原子)与通式Ⅸ的化合物(其中R1，R2和R3均同前面之定义，而Z代表离去基团)进行反应；假如需要，将获得的游离碱转换成酸加成盐和/或将获得的酸加成盐转换成游离碱或转换成其他酸加成盐。2、根据权利要求1的方法，此处A代表权利要求1定义的式（b）或（c）基团。3、根据权利要求2的方法，此处A代表权利要求1定义的式（b）基团，这里R4，R5，R6和R7各代表甲基。4、根据权利要求2的方法，此处A代表权利要求1定义的式（c）基团，这R4，R5，R6和R7各代表甲基，而R6代表氢或甲基。5、根据权利要求1-4之一的方法，此处R2代表甲基或乙基。6、根据权利要求1-5之一的方法，此处R1代表氢，而R3代表甲基。7、根据权利要求1-5之一的方法，此处R1代表甲基，而R3代表氢。8、根据权利要求1-5之一的方法，此处R1和R3各代表甲基。9、根据权利要求1的方法，制备5，7-二氢化-2〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。10、根据权利要求1的方法，制备5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。11、根据权利要求1的方法，制备2〔〔（4...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲谢利，克拉斯索，拉马，森特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]