促进伤口肉芽生长和上皮形成的局部药物制剂的制备及生产方法技术

该药剂含有一种在药理上相容的载体和一种有效物质，特征在于，有效物质提高了血浆膜的钙渗透性，并且或者ａ）以载体为基准，由０．２至１０重量百分数的可离子化的在药理上相容的Ｃａ＋［２＋］和Ｋ＋［＋］盐类所组成，Ｃａ＋［２＋］：Ｋ＋［＋］克分子比为１：３至４：１或者ｂ）由一浓度为３×１０＋［－８］至３×１０＋［－６］Ｍ的Ｃａ＋［２＋］－离子载体，与一浓度为０．１至５０ｍＭ的钙盐结合一起组成，或者ｃ）在一浓度为５×１０＋［－３］至２×１０＋［－２］的Ｋ＋［＋］－离子和浓度为１０＋［－３］Ｍ和３×１０＋［－２］Ｍ的Ｃａ＋［２＋］离子存在情况下，由一浓度为１０＋［－５］至１０＋［－９］Ｍ的钙－兴奋剂所组成．另外也描叙了制造本发明专利技术的药剂的方法．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
促进伤口肉芽生长和上皮形成的局部药物制剂的制备及其生产方法和应用由细胞培养试验已知，Ca2+-离子对细胞分裂有影响，（国家科学院学报，70，675-679页）。此外通过提高细胞外的k+-浓度可以达到膜电位的去报化作用也是已知的。但这些效应对伤口肉芽生长和上皮形成的影响至今没有为公众所知。但大量的试验已经表明，在细胞的培植中，找到的最佳Ca2+-浓度和较高的Ca2+-浓度对伤口治疗既没有促进影响也没有阻止影响。既使同时作到保持一种细胞外的最佳的Ca2+-浓度，在细胞外围额外增加的生理钾数量，对伤口治疗也没有促进的效果。现在出乎意料的发现，Ca2+和k+离子一起，以完全一定的浓度比例对伤口肉芽生长和上皮形成有一预料不到的好作用，在理想克分子的情况下并且作用很强烈，因此以结合形式使用是一种有价值的促进伤口治愈的制剂。若对伤口表面直接用一含水的电解液包扎，该电解液含有，以这种电解液含有的水为基准，20至100mMCa2+-离子和25至60mMk+-离子，则可以得到本专利技术的浓度比例。电解液本身可以由伤口分泌物和/或由一种附加在伤口上的含水药剂构成。-->在第一种情况，使生理上相容的可离子化的Ca-盐和k-盐与一固体载体一起，按克分子比1∶3至4∶1，以这样的数量敷在伤口上，在伤口分泌物的溶液中使Ca-盐和k-盐形成上面所指定的浓度范围。但因为谈到的伤口分泌物的数量可以有很大波动，并不能准确估计到，因此用干凝胶，药粉，离子交换剂，羊毛浸渍过的绷带材料，聚糖类，或类似的干燥药剂不是总能确保达到本专利技术的浓度范围，并能维持一段较长的时间的。因此这样一些药剂还是比较适宜的，这些药剂虽然是以干燥形式生产出来的，并且部分地也以这种形式在商业上销售，因之也决定了，在服用前要掺入相当准确的定量的水。在这种药剂吸收了掺入的水量，并且使Ca2+-盐和k+-盐分离以后，再将它置于伤口上。属于这种情况的例子，如干凝胶根据西德公开说明书2849570。也有混合形式的，在这种形式中，干的载体一开始就用水润湿，水中含有按所要求的比例溶解的Ca2+-离子和k+-离子。属于这种形式的例子有离子交换剂，适用于凝胶色谱的凝胶（分子筛），或者简单的固体的，例如被润湿的，并密封消过毒的纺织品的伤口复盖物。最后提到的药剂本身是典型的含水药剂。对比可以理解为这样一些制剂，特别是以水作为载体起作用的制剂和有时含有除了其他的辅助物和或有效物以外浓度为20至100mM或25至60mM的Ca2+-离子以及k+-离子的制剂。优先选用的范围在这里是25至35mM-->Ca2+-离子和35至45mMk+-离子。特别选用的比例定30mMCa2+-离子和40mMk+-离子。作为含水药剂考虑所有含有水份的，可以调整专利技术克分子离子浓度的药物制剂。除了简单的水溶液、洗液或油在水中的乳化液以外，粘稠溶液，分散系统和泡沫也属于这一类。上面所述及的凝胶类药剂，例如像聚丙烯酰胺/琼脂-凝胶是特别适合伤口的，因此是优先选用的。对于上面谈到的制剂，优先选用了一种制造方法，该方法的特微是以已知方法，向一含水的药物载体中，除了其他的辅助物和或有效物外，以所含水为基准，作为有效物加入浓度直至20至100mM的Ca2+-离子和25至60mM的k+-离子，Ca2+和k+离子生成在药理上相容的盐，并且这些离子均匀的分布在水相中。作为药理上相容的盐类主要是考虑氯化物和磷酸盐，但也可以使用其他的无机的和有机的盐，例如像柠檬酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐或类似的盐类，只要是它们与细胞组织是相容的可分解的。在含水液的药剂情况下，将水相调至等渗压是适合的。为了避免外界离子，可以选用葡萄糖来进行。阳离子的电解质的效果，除了添加的Ca2+和k+外，还没有研究过。在许多情况下，向水相中为提高电解质对皮肤的渗透性添加表面活化剂，也是适宜的。因为上面提到的制剂作用仅仅要求以Ca2+和k+-离子在细胞外空-->间中的离子比例为基础，所以不言而喻的，这样一些凡含有提到的离子作为唯一的有效物质的制剂也是完全有效的。但在有些情况下，添加一些其他的有效物也是受欢迎的，例如像抗生的或抑制真菌有效的制剂或表面麻醉剂。在所叙的制剂机理试验中进一步发现，不只是在Ca2+和k+-离子存在时，有促进伤口肉芽生长和上皮形成的积极作用，而且往往是在提高了血浆膜的钙渗透性，并因此能使Ca2+-离子流入细胞以后，才有这种促进的积极作用的。这不但能够作到，如上所述，在一种药理上相容的载体上，有时除了其他的有效物质和/或辅助物质外，均匀分布0.2至10重量百分数的一种有效物的混合物，该混合物是由在药理上相容的可离子化的Ca2+和k+盐，Ca2+∶k+克分子比为1∶3至4∶1所组成，并借此用k-离子打开所提到的血浆膜中的钙的通道，而且也可以作到，不用所叙述的有效物的混合物，或者使一种浓度为3×10-8至3×10-6M的Ca2+-离子载体与浓度为0.1-50mM的钙盐结合一起，或者使浓度为10-5至10-9M的一种钙-兴奋剂，在浓度为5×10-3至2×10-2M的k+-离子和浓度为10-3M至3×10-2MCa2+的存在情况下，均匀的分布在一药理上相容的载体上，得到的制剂用作伤口治疗剂。Ca2+-离子载体是一些化合物，这些化合物渗透过血浆膜对钙是有选择性的。-->例如这样一种离子载体是开始以A23187表明的已知的抗生素6S〔6α（2S＊，3S＊），8β（R）＊，9β11α〕-5-甲基氨基-2-〔3，9，11-三甲基-8-〔1-甲基-2-氧代-2-（1H-吡咯-2-基）-乙基丁-1、7-二氧杂螺旋〔S，S〕+一-2-基〕甲基〕-4-苯并噁唑-羧酸。〔赫希斯特，文档号8154-1082〕按照专利技术，A23187与钙一起，在浓度为3×10-8至3×10-6M时起作用，在这当中，为了保证足够的Ca2+-流入细胞中，在细胞外的钙盐，必须处于浓度为0.1至50mM。因为原则上是通过血浆膜供给细胞以钙，所以本专利技术的较迅速的治愈伤口的效果，同样可以通过所有其他的Ca2+-离子载体达到。因为Ca-兴奋剂也提高血浆膜的钙渗透性，所以它的作用也定如此。在有钾存在的情况下，通过Ca-兴奋剂打开了钙的通道。但在按照专利技术使用Ca-兴奋剂时，只需要使用很少的钾，所以，尤其在大面积烧伤时，不致破坏钾的平衡。对于使用纯的Ca++和k+离子来说，如上面对它所描叙的那样，这是一种改善。钙-兴奋剂的最有效的浓度范围是10-5至10-9M。所需钾的浓度处在5×10-3至2×10-2M范围内，钙-浓度应处在10-3M和3×10-2M之间。一种这样的钙-兴奋剂，例如是物质拜克（Bag    k）8644，-->关于这种物质早已公知，它刺激钙-流入细胞中〔参阅例子，药剂研究/药物研究，33（11）9号（1983）以及生物化学和生物物理研究通讯，（1984）118、3号，842-847页〕。使人最出乎意料的是，在细胞内部钙是伤口肉芽生长的一个重要因素。在细胞外的空间中钙的浓度，没有本专利技术制剂提高渗透性，也决没有治愈伤口的作用。通过加入一种钙的螯合物如乙二醇-双（β-氨基-乙基）-N，N，N，N-四乙酸（EGTA）取走钙，在细胞外部空间提高钙的浓度大约为生理浓度的二十倍，都不能导致伤口肉芽生长本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有一种在药理学上相容的载体和一种有效物质，促进伤口肉芽生长和上皮形成的局部药物制剂，其特徽在于，有效物质提高了血浆膜的钙渗透性，或者ａ）以载体为基准，由０．２至１０重量百分数可离子化的在药理学上相容的Ｃａ↑［２＋］和Ｋ↑［＋］盐，以Ｃ ａ↑［２＋］：Ｋ↑［＋］分子比为１∶３至４∶１的混合物所组成，或者ｂ）由浓度为３×１０↑［－８］至３×１０↑［－６］Ｍ的一种Ｃａ↑［２＋］－离子载体与浓度为０．１至５０ｍＭ的钙盐结合所组成，或者ｃ）在浓度为５×１０↑［－３］至２×１ ０↑［－２］Ｍ的Ｋ－离子存在情况下，由一浓度为１０↑［－５］至１０↑［－９］的钙兴奋剂与浓度为１０↑［－３］Ｍ至３×１０↑［－２］Ｍ的Ｃａ↑［２＋］所组成。

【技术特征摘要】
1、含有一种在药理学上相容的载体和一种有效物质，促进伤口肉芽生长和上皮形成的局部药物制剂，其特微在于，有效物质提高了血浆膜的钙渗透性，或者a)以载体为基准，由0.2至10重量百分数可离子化的在药理学上相容的Ca2+和K+盐，以Ca2+：K+分子比为1∶3至4∶1的混合物所组成，或者b)由浓度为3×10-8至3×10-6M的一种Ca2+-离子载体与浓度为0.1至50mM的钙盐结合所组成，或者c)在浓度为5×10-3至2×10-2M的K-离子存在情况下，由一浓度为10-5至10-9的钙兴奋剂与浓度为10-3M至3×10-2M的Ca2+所组成。2、按照权利要求1的药物制剂，其特微在于，该载体主要是由水所组成。3、按照权利要求1和2的药物制剂，其特微在于，该载体以一种含水的凝胶形式存在。4、按照权利要求1的制剂，其特微在于，于凝胶用作载体...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗兰得尼德纳，迪特尔玛尔梅，埃尔温舍普夫，
申请(专利权)人：歌德克服份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]