N-芳烷基哌啶甲醇衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及到一类新的具有重要生物化学性质和药理性质的化合物．具体地说，本发明专利技术涉及到Ｎ－芳烷基哌啶甲醇衍生物，这些衍生物是有效的并具有选择性的５－羟色胺在５ＨＴ－［２］受体部位结合的拮抗剂，还涉及到这些衍生物的制备方法及其用途．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到一类具有重要的生物化学性质和药理性质的新化合物。更具体地说，本专利技术涉及到N-芳烷基哌啶甲醇衍生物，这些衍生物是5-羟色胺在5HT2受体部位结合的有效的和选择性的抑制剂，本专利技术还涉及到这些衍生物的制备方法及其用途。本专利技术的化合物可用式(Ⅰ)来表示 本专利技术还包括这些化合物的旋光异构体及其混合物，这些化合物药物学上可接受的盐(其中，n为2，3或4;R与R1分别表示氢，C1-6烷基，囟素，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，或氨基)。取代基R与R1为C1-6烷基时，其实例可包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，叔-丁基，戊基，己基，环丙基，环戊基等，其中优选的是甲基和乙基。取代基R与R可包括所有的囟素，其中优选的是氟和氯。C1-6烷氧基为取代基的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基以及通过氧与苯环相连的上面提到的烷基。在这些实例中，R或R1不是氢，取代基可以在任何位置上(邻位，间位，对位)，但对于单取代的苯基基团来说，对位是较可取的。2，3-，2，4-，2，5-3，4-或3，5-二取代的苯基基团也包括在本专利技术的范围之内。式(Ⅰ)化合物含有一个不对称碳原子，因此存在旋光异构体。本专利技术包括了单一的旋光异构体及其混合物。可很容易地用本
公知的技术将这些混合物拆分。可以通过本
中公知的一般化学反应来制备本专利技术的化合物。一般来说，较好的方案是将R，R1-适当取代的苯基4-哌啶甲酮进行N-烷基化，得到一个R，R1-苯基-〔1-R，R1-苯基烷基-4-哌啶基〕甲酮中间体，将这个中间体化学还原就可得到需要的产物(Ⅰ)。另外，可以将4-哌啶酮化学还原得到相应的醇作为中间体，然后将此中间体进行N-烷基化，得到需要的产物(Ⅰ)。将酮化学还原为相应的醇的过程，可以通过一般的还原步骤如催化加氢，或通过金属氢化物还原来进行。较优选的金属氢化物是硼氢化钠或硼氢化钾。在上述情况中，当任一取代基R或R1表示活性的羟基时，这个取代基首先被保护起来(通过一般的保护基团如乙酸基，三氟乙酸基，苄氧基，苄氧羰基等)，然后，在上述N-烷基化-还原反应发生之后，保护基团被移去。羟基官能团的保护和去保护技术在本
内是公知的。相似地，当任一个取代基R表示一个氨基时，最好制备一个相应的硝基类似物，在最后一步，将硝基还原为需要的氨基。可以方便地通过下述反应路线来描述上述反应。反应路线A 其中，X是一个适当的离去基团(例如囟素，甲苯磺酸基，甲磺酰基或其它功能相等的基团);n，R和R1的定义与式(Ⅰ)化合物相同。在适当的溶剂内，在酸接受体(例如钾或钠的碳酸盐或碳酸氢盐类，或过量的哌啶反应物)存在下，并且选择性地可有少量碘化钾的存在下，将大约等摩尔的N-烷基化反应物(Ⅲ)与适当取代的4-哌啶甲醇(Ⅴ)或4-哌啶甲酮(Ⅱ)反应，来进行N-烷基化步骤。适当的溶剂是甲苯，二甲苯，氯苯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，酮类(丙酮，丁酮，甲基异丁基酮，环己酮，环戊酮等)以及醇类(乙醇，丙醇，丁醇等)。尽管在回流温度下加热反应混合物是较好的，但可以在一个较宽的温度范围内(50℃-180℃)加热反应混合物。反应进行直至完成一般需要几小时到几天时间。反应完成后，将反应混合物过滤，可以将产物选择性地转化为它的无机或有机酸盐，通过本领域公知的技术将需要的产物重结晶。适用于重结晶的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，丁酮，丙酮，乙酸乙酯，乙醚等。可由苯或R，R1-取代的苯与异-哌啶甲酰氯盐酸盐(isonipectotic acid chloride HCl)或N-(三氯乙酰基)-异-哌啶甲酰-三氟乙酸酐〔N-(trifluoroacetyl)isonipectotic trifluoro acetic anhydride〕发生弗瑞德-克来福特反应(在后一种情形下，应随后在碳酸钾水溶液中进行水解)来制备在反应路线A中的中间体R，R1-取代的苯基4-哌啶酮(Ⅱ)。取代的苯基格利雅试剂与4-氰基哌啶(通过水解N-三氟乙酰基-4-氰基哌啶来制备)反应，同样可得到中间体酮。合成本专利技术化合物的其它方法包括，将R，R1-苯基囟化镁或R，R1-取代的苯基锂与1-(ω-R，R1-苯基烷基)-4-甲酰基哌啶反应。另一个方法包括将α-(R，R1-苯基-甲醇)-1-(R，R1-苯基烷基)囟化吡啶嗡，或其酮类似物，进行催化加氢，得到希望的产物。还有一个方法是将R，R1-苯基〔-1-(2-R，R1-苯甲酰甲基)-4-哌啶基〕甲酮化学还原为本专利技术希望的产物。在上述这些反应中，在制备需要的中间体及制备希望产物的最后步骤中，都可以使用那些在本
中公知的一般技术。在描述了本专利技术化合物的一般制备方法之后，下述实施例将给出优选的制备路线。实施例1α-苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇盐酸盐步骤A苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐。将在甲苯(250毫升)中的苯基(4-哌啶基)甲酮(20.5克，0.108摩尔)，K2CO3(33.17克，0.18摩尔)，碘化钾(0.2克)和2-溴乙基苯(22.2克，0.12摩尔，16.4毫升)反应混合物在回流温度下搅拌66小时。将反应混合物过滤，将滤液浓缩后将残留物溶解于干乙醚(500毫升)中，滴入HCl(0.11摩尔)的乙酸乙酯溶液。将沉淀产物从乙醇∶甲醇为4∶1的溶液(500毫升)中重结晶，得到苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐，熔点258～260℃。步骤B在室温下搅拌无水乙醇(150毫升)中的苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮(11.0克，0.037摩尔)溶液，分批加入Na BH4(2.84克，0.075摩尔)，通宵搅拌(16小时)。将反应混合物减压浓缩，得到一残留物，将此残留物分配在CH2Cl2(250毫升)和10%Na OH溶液(100毫升)中。进一步用CH2Cl2(2×50毫升)萃取含水层，用饱和Na Cl溶液(100毫升)洗涤合并的萃取液，用Mg SO4干燥。将混合物过滤，并浓缩得一固体(10克)，将此固体溶解在干乙醚/乙酸乙酯(1∶1，350毫升)中并用溶于乙酸乙酯/甲醇(3∶1，20毫升)中的HCl0.034摩尔)处理。将沉淀产物从甲醇/丁酮中重结晶两次，得到苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇盐酸，熔点141-143.5℃。实施例2α-苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇将在干二甲基甲酰胺(20毫升)中的α-苯基-4-哌啶甲醇(1.5克，7.8毫摩尔)，2-溴乙基苯(1.1毫升，8.0毫摩尔)和碳酸钾(1.1克，8.0毫摩尔)混合物在80℃下加热60小时。在减压下将剩余的二甲基甲酰胺蒸馏出去，将残留物溶解于乙酸乙酯中。用水(3×100毫升)，饱和Na Cl(1×100毫升)水溶液，洗涤有机相，用Mg SO4干燥，过滤并蒸发，得到一淡黄色油状物，最终为一结晶。从乙酸乙酯-己烷中重结晶后，得到白色结晶状固体，熔点125～128℃。实施例3α-苯基-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲醇步骤A苯基〔1-(3-苯丙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐。将苯基(4-哌啶基)甲酮(18.1克，0.096摩尔)溶于含有1-溴-3-苯基丙烷(21.9克，0.11摩尔，16.7毫升)，K2CO3(30.4克，0.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有通式（Ｉ）的化合物及其旋光异构体和其药物学上可接受的盐的方法，＊＊＊（其中，ｎ为２，３或４，每个Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别代表氢、囟素、三氟甲基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基或氨基） 此方法包括：（Ａ）将具有下列通式的化合物化学还原，＊＊＊（ＩＩａ）（ＩＩｂ）（ＩＩｃ）（ＩＩｄ）（Ｂ）将具有下式的化合物＊＊＊（ＩＩＩ）用具有下式的活性衍生物烷基化，＊＊＊（ＩＶ）其中Ｘ为活性基团 ，优选囟素，甲苯磺酰基，甲磺酰基或功能相等的其它基团，或者，（Ｃ）将格利雅式剂（Ｖ）与具有通式（Ⅵ）的醛反应，＊＊＊（Ｖ）＊＊＊（ＶＩ）并将反应产物水解，其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别代表氢，Ｃ↓［１ －６］烷基，囟素，ＣＦ↓［３］，－ＯＨ，Ｃ↓［１－６］烷氧基或－ＮＨ↓［２］，ｎ是２，３或４。

【技术特征摘要】
US 1985-7-2 751,4191.制备具有通式(I)的化合物及其旋光异构体和其药物学上可接受的盐的方法，(其中，n为2，3或4，每个R1，R2，R3和R4分别代表氢、囟素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或氨基)此方法包括(A)将具有下列通式的化合物化学还原，(B)将具有下式的化合物用具有下式的活性衍生物烷基化，其中X为活性基团，优选囟素，甲苯磺酰基，甲磺酰基或功能相等的其它基团，或者，(C)将格利雅式剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔阿尔伯特A，维奇诺尔伯特L，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]