5-萘基-2,4-二烷基-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及新的５－（２－萘基）－２，４－二烷基－３Ｈ－１，２，４－三唑－３－硫酮，涉及其制备用的中间体及工艺方法，以及其作为抗抑郁药的用途．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术所涉及的是5-萘基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮、其制备用的中间体及工艺方法，其药理性质，以及其作为抗抑郁药的用途。更具体地说，本专利技术所涉及的是一般式 所代表的化合物及其互变异构体，式中R代表囟代基、C1-6低级烷基、C1-6低级烷氧基、羰基、亚甲二氧基、或三氟甲基、同时n为0、1或2，R2和R4各自单独地代表C1-6低级烷基或氢。囟代以氯代或氟代为佳，低级烷基部分以甲基及乙基为佳，尽管它所有的直链，支链及环链形式，例如正丙基、环戊基、环己基及环丙基也在此定义内。低级环氧基包括具有相似于对C1-6烷基所定义烷基部分的醚类。较佳的是n为1，它代表一种单取代2-萘基部分，同时R-取代基为一个位于任何有效位置上的基团，对于单R-取代部分或双R-取代部分(以仲代化合物为佳)来说，以5-，6-7-或8-为佳。互变异构体的形式为一般式1所包括的每一种化合物。R2及R4以各自代表一个烷基为佳，特别是当其中R2或R4为H的化合物预示为正常活性时，以甲基或乙基为佳。一般式Ⅰ所代表的化合物可以方便地用下列所示反应图解的现有技术中已知的相似工艺和步骤制取。 (C)VI+NaHCO3→I其中Rn、R2及R4的定义如上所述，X代表一般式Ⅰ的萘基部分。在步骤A中，氨基硫脲(Ⅳ)很快地通过肼(Ⅱ)与异硫氰酸盐(Ⅲ)在适宜的溶剂中接触进行反应来制备。该反应相当快亦可在0℃至室温下进行。尽管反应进行得很快，但混合物可以放置长达24小时而不致使收率明显下降。可以使用回流操作，但并不是优先用的。几乎所有的溶剂(除水和有机酸之外)都可使用。无水醇(以乙醇或甲醇为佳)比较好，尽管DMF，CHCl3，CH2Cl2，THF及Et2O也可使用。所需要的肼和异硫氰酸盐很容易得到，但可以用对专业人员熟悉的已知技术来制备。在步骤B中，所需的萘基取代氨基硫脲(Ⅵ)可通过使氨基硫脲(Ⅳ)与一种Rn取代-2-萘基氯(Ⅴ)在诸如吡啶、CHCl3，THF之类的非质子传递溶剂中进行反应来制备。酰化作用在变化于0℃至室温度下在3-24小时的时间内进行得相当顺利，尽管也可以提高温度(回流温度)。再者，酰基囟类(Ⅴ)通常可以从市场上购得，但也可用相应的各种酸来制备，这些酸可用熟悉的原料来制取。在步骤C中，将萘基氨基硫脲(Ⅵ)进行环化反应，该反应是通过在一种碱的水溶液中加热化合物(Ⅵ)来实现的，以使用1摩尔当量碱(例如，碳酸氢钠或者氢氧化钠)为佳。可以使用碱的醇溶液，但一般情况下没有必要。反应约在溶剂的回流温度下进行，而以在约65℃-100℃下为佳。实际上，氨基硫脲(Ⅵ)在用于步骤C时不需要提纯，甚至可用与盐酸吡啶为1∶1混合物。为说明本专利技术各化合物的制备，现举下列各具体实施例，尽管举例说明了化合物的范围但并不意味着有所限制，这样做是考虑到便于制备一般式Ⅰ所代表的化合物。所需的中间体及溶剂的互换或改变以及使用等对于一般的化学工作者来说是熟悉的。R2，R4取代氨基硫脲的制备实施例12，4-二甲基氨基硫脲向搅拌着的由甲肼(16.0毫升，3.00×10-1摩尔)和经分子筛干燥过的乙醇(50毫升)所组成的溶液中，滴加异硫氰酸甲酯(22.0克，3.00×10-1摩尔)和经分子筛干燥过的乙醇(30毫升)所组成的溶液。加入异硫氰酸酯时，反应是放热的并逐渐回流。很快生成一种沉淀物。搅拌过夜后，使反应在冰浴中冷却。然后以过滤法收集沉淀物，以少许冷异丙醇洗涤并用抽吸法使之干燥，制得一种淡黄色粉末26.7克(75%)，该物质经二次水中结晶和二次异丙醇中结晶后，制得无色针状小结晶14.7克(41%)，熔点为135-137℃。1-(Rn-2-萘甲酰基-R2，R4-氨基硫脲的制备实施例21-(4-氯代苯酰基)-2，4-二甲基氨基硫脲向搅拌着的由2，4-二甲基氨基硫脲(2.39克，2.00×10-2摩尔)和吡啶(20毫升)所组成的室温溶液中，滴加2-萘甲酰氯(3.89克，2.89克，2.04×10-2摩尔)。在室温下经搅拌48小时后，将反应物蒸发至干，制得一种米色固体并用水(100毫升)处理之。过滤水溶液混合物即得到与盐酸吡啶混合形式存在的米色所需产物5.8克(100%)。一般来说，该混合物无需进一步提纯即可在随后的环化步骤中使用。如果需用纯的1-(2-萘甲酰基)-2，4-二甲基氨基硫脲，则用水处理上述混合物并用过滤法收集不溶物。经抽吸干燥后，使该物质结晶。最终产物的制备实施例35-(2-萘基)-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮将实施例2所制得的、由1-(2-萘甲酰基)-2，4-二甲基氨基硫脲和盐酸吡啶所组成的1∶1混合物(3.61克)同1摩尔的NaHCO3水溶液(200毫升，2，00×10-1摩尔)一起搅拌并加热至回流，经17小时回流后，令反应物冷却至室温。将沉淀物过滤收集。水洗并将所收集的物质抽吸干燥。使产物在异丙醇中结晶成灰白色无光泽针状结晶3.9克(76%)熔点为173-175℃。以相似的方法将实施例1-3中的反应物用2，4-二甲基(或α，4-二烷基)取代的适当反应物来代替并基本上遵循这些实施例中的工艺，即可方便地制得下列各化合物Rn-2-萘基部分5-F，5Cl，5-甲基-，5-甲氧基6-F，6-Cl，6-甲基-，6-甲氧基7-F，7-Cl，7-甲基-，7-甲氧基8-F，8-Cl，8-甲基-，8-甲氧基6，7-F，6，7-Cl2一般式Ⅰ包罗的其它化合物可以用实施例1-3中的步骤以相似的方法来制备。使用标准的实验方法可以轻而易举地测定药理性质及其相关的效力。当与其它在临床上已知用于抗抑郁药的药剂相比较时，一般专业人员可以容易地确定剂量标准。举例来说，用小鼠和大鼠所进行的预防利血平所致上睑下垂的测定试验就是一种标准检定。在那些试验组中，将称重过的小鼠和大鼠单独置于铁丝网条状笼子里并提供试验化合物或赋形剂。之后在选定的时间，将利血平配成4毫克/毫升的稀醋酸溶液，以4毫克/公斤的剂量给大鼠皮下注射，并以0.2毫克/毫升利血平配成稀醋酸溶液，以0.2毫克/公斤剂量静脉注射入小鼠的尾静脉中。在每次测定时，所有的小鼠在90分钟后，单独放在有机玻璃量筒中个别进行检定。如果在观察30秒后双眼闭合的平均数小于50%，则上睑下垂的有效量50%(ED50)规定为能明显预防50%被试动物上睑下垂的被试化合物剂量。在这些试验中丙米嗪对大鼠的ED50为2.6毫克/公斤(使用30分钟预处理时间)。对于小鼠，丙米嗪在60分钟预处理时间的情况下的ED50为4.1毫克/公斤。另一种利用评价抗抑郁药效力的测定方法是对RO-4-1284＊所致降温的拮抗作用进行测定(＊Nicmegeers，Carlos，J，E.“Antagonism of Reserpine-Like Activity”S.Fielding及Lal，编，Futura出版，第73-98页)。在这种试验中，将各组雄小鼠称重并单独地置于铁丝网条状笼中。记录各小鼠的肛温，然后供给待试化合物或赋形剂。之后在选定的时间，用蒸馏水将RO-4-1284配成2毫克/毫升溶液，以20毫克/公斤腹膜内(i.p)给药。然后将小鼠于冷室(36°F)中放置30分钟，再送回室温中放置30分钟，此时(给RO-4-1284后60本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备由一般式Ｉ＊＊＊Ｉ所代表化合物及其互变异构体的方法，其中Ｒ代表囟代基，Ｃ↓［１－６］低级烷基、Ｃ↓［１－６］低级烷氧基、羟基、亚甲二氧基或三氟甲基，同时ｎ为０、１、或２，而且Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］各自独立地代表Ｃ↓［１－６］低级 烷基或氢，该方法系使一般式Ⅱ＊＊＊ＩＩ所代表的氨基硫脲发生环化作用，式中Ｘ为萘基部分。 盘、小击轮圈，大击轮内圈的边缘和大击轮盘及大击轮外圈的内边缘堆焊高耐磨材料构成；４．大击轮盘和小击轮圈的磨损轨迹处堆焊高耐磨材料构成。

【技术特征摘要】
US 1985-10-29 792,3581.一种制备由一般式Ⅰ所代表化合物及其互变异构体的方法，其中R代表囟代基，C1-6低级烷基、C1-6低级烷氧基、羟基、亚甲二氧基或三氟甲基，同时n为0、1、或2，而且R2和R4各自独立地代表C1-6低级烷基或氢，该方法系使一般式Ⅱ所代表的氨基硫脲发生环化作用，式中X为萘基部分。2.权利要求1所述的方法，其中环化作用是通...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡纳约翰M，米勒弗朗希斯P，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]