四氢萘和茚满衍生物的制法制造技术

该化合物可从相应的单环和双环组分通过Ｗｉｔｔｉｇ反应，以及随后的任选的取代基转化而制得．这类化合物具有治疗活性，如抗肿瘤作用．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型的四氢萘和茚满衍生物，具有如下通式 其中，X和Y代表-CH2-或>C(CH3)2;Z代表基团-CHR8-，>CO，>CR8OR9，-CHR8-CHR8-，-CHOR7-CH2，-CO-CHOR7或-CHOR7-CHOR7-;R1代表氟，氯，碘，邻位溴，间位溴，低级烷氧基，酰氧基，硝基，羟基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基或苯基;或是在邻位或间位上的低级烷基;R2和R3代表氢，低级烷基，三氟甲基或囟素，以及R2和R3中的其中一个代表氢，三氟甲基或低级烷基;R4和R5代表氢，烷基，烷氧基或囟素;R6代表氢，囟素，低级烷基或基团-OR7;R7代表氢，低级烷基或酰基;R8代表氢或低级烷基;m代表0～5的整数;某些基团R1，R7或R8可以互不相同;当Z为-CH2CH2-，同时m＝0，R6则为氢;末端苯环被羟基化的1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基6-(α-甲基-苯乙烯基)萘及其衍生物为例外。所谓“低级”是指具有1～6个碳原子的基团。烷基，烷氧基可以是直链或支链，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基和仲丁氧基。烷基和烷氧基R4和R5最好在10个碳原子以内，如分别为辛基，壬基，癸基，2，2-二甲辛基，辛氧基，壬氧基，癸氧基和2，2-二甲辛氧基。酰氧基的例子为烷酰氧基，可取的如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，新戊酰氧基和己酰氧基;或者芳烃氧基，如苯甲酰氧基，对硝基苯甲酰氧基和甲苯酰氧基;或者芳烷酰氧基，如苯乙酰氧基;鹵素包括氟、氯，溴，碘。通式Ⅰ化合物能以反式或顺式异构体存在，或者以两者的混合物存在。一般说来，通式Ⅰ化合物优先以反式存在。在通式Ⅰ化合物当中，进一步可取的是那些X和Y代表>C(CH3)2，m＝1或2(特别是1)的化合物。关于取代基R2和R3，R2优先为氢，R3优先为低级烷基，特别是甲基。R4优先为氢，烷基或烷氧基(带10个以内的碳原子)。R5和R6优先为氢。本专利技术也涉及通式Ⅰ化合物的合成生产工艺，以通式Ⅰ化合物为基础的药物制剂，通式Ⅰ化合物对肿瘤及皮肤病的预防和治疗，还有应用通式Ⅰ化合物生产用于预防和治疗这些疾病的药物制剂。按照本专利技术使通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，可 制得通式Ⅰ化合物。其中，A和B代表的基团有以下几种情况A代表基团-CH(R3)P+(Q)3Y-或-CH(R3)P(O)(OAlk)2，B代表基团R21-CO-;或者A代表基团R31-CO-，B代表基团-CH(R2)P+(Q)3Y-或-CH(R2)P(O)(OAlk)2或-CH(R21)mgHal;或者A代表基团-CH(R31)MgHal，B代表基团R2-CO-;上式Q为芳基;Y-是一种有机酸或无机酸的阴离子;Alk是低级烷基;Hal是囟素;R21和R31是氢、三氟甲基或低级烷基;R1，R2，R3，R4，R5，X，Y，Z，及m的含义已见前述。末端苯环被羟基化的1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α-甲基苯乙烯基萘及其衍生物的制备除外。于是，如有需要，硝基R1可被还原成氨基，氨基R1可使之一烷基化或二烷基化，酰氧基R1或R7可被皂化，Z基中的羰基可被还原成羟基，羟基R1或R7或Z基中的羟基可被烷化或酰化。通式Ⅱ和通式Ⅲ的反应，可按照已知的Wittig反应，Horner反应和格氏反应的方法进行。在Wittig反应中，使用带基团A的通式Ⅱ化合物(A＝-CH(R3)P+(Q)3Y-)或带基团B的通式Ⅲ化合物(B＝-CH(R2)P+(Q)3Y-)。在酸结合剂存在下各组分互相反应，例如在丁基锂，氢化钠，或二甲亚砜钠盐等强碱存在下，特别在任选的，如1，2-环氧丁烷等低级烷基取代环氧乙烷的存在下进行反应。反应溶剂为任选的，如乙醚或四氢呋喃等醚类，或苯等芳烃作为溶剂，反应温度范围在室温与混合物沸点之间。在无机酸离子Y当中，氯离子，溴离子或硫酸氢根离子更可取;在有机酸离子当中，甲苯磺酰氧基离子更可取。芳基Q以苯基或取代苯基，如对甲苯基更可取。在Horner反应情况下，即用带基团A的通式Ⅱ化合物(A＝-CH(R3)-P(O)(OAlk)2)或带基团B的通式Ⅲ化合物(B＝-CH(R2)-P(O)(OAlk)2)，借助于碱，组分起缩合反应，最好在惰性有机溶剂中进行，例如借助于氢化钠，在苯，甲苯，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷中反应;或者，也可借助醇钠在烷基醇中，如甲醇钠于甲醇中进行反应。反应温度范围在0℃和反应混合物的沸点之间。烷氧基OAlk，特别是低级烷氧基(带1～6个碳原子)，如甲氧基或乙氧基。通式Ⅱ化合物(A＝-CH(R31)MgHal或通式Ⅲ化合物(B＝-CH(R21)MgHal的反应，能在已知的格氏反应本身条件所要求下进行，例如，可用乙醚或四氢呋喃等醚类作反应溶剂，于室温下进行，随后用酸性试剂加水裂解，如用对甲苯磺酸等有机酸。在苯环上含有氨基的通式Ⅰ化合物(即R1是氨基)能方便地经过相应的硝基化合物制取。存在于通式Ⅰ化合物中的硝基，能采用已知方法和本身的条件，通过还原转变到氨基，例如用初生氢。存在于通式Ⅰ化合物中的氨基，能采用已知方法和本身的条件，用烷化剂(囟化烷或硫酸烃酯)使之单或双烷基化，或者通过甲醛或乙醛等醛类及氰化硼氢化钠进行还原性烷化反应，或者通过甲醛或乙醛等醛类及氰化硼氢化钠进行还原性烷化反应。Z所含羰基的还原以及羟基的烷化和酰化反应，也能按已知方法和本身的条件进行。例如，能用硼氢化钠之类的还原剂，将羰基还原成羟基。通式Ⅰ化合物能以反式或顺式存在。在反应过程中得到的主要是反式。如有需要，可按已知方法的本身条件分离出顺式组分。通式Ⅱ和Ⅲ的起始原料，在本文所述制备方法范围内属于未知或未加叙述的，能按照相似的已知方法或本文所述方法制备。通式Ⅰ化合物具治疗活性，特别是它们具有抗皮脂溢，抗角质化，抗肿瘤和抗变应性/抗炎活性。应用下文叙述的方法步骤试验，可使这种活性显示出来。A)按下列步骤，能在rhino种小鼠模型上测定抗角质化活性。rhino小鼠的皮肤有其特性，存在有充满角蛋白的表皮小囊和皮下囊肿，两者均衍生自毛囊。给予树脂样物(retinoids)，导致表皮高度增生以及小囊上皮衬里增生。表皮变厚以及小囊尺寸缩减，导致上皮层改变了的结构趋向正常化。每日局部应用被试活性化合物的3%丙酮溶液(0.1ml/cm rhino种小鼠皮肤)，三周为一周期或每周三次口服悬浮于花生油中的活性成分，历时三周导致表皮大大增生，并且充满角蛋白的小囊显著减少。B)按以下方法，可测定对化学诱发的乳腺癌的预防活性。将雌性Sprague-Dawley种在大鼠在控制温度和光线的条件下，随意增加饮水和饲料饲养。当大鼠年龄为50天时，每个大鼠用食管探子给予15mg于花生油中的二甲基苯并蒽。在给致癌物后一天，开始试验被试化合物的治疗作用。将试验动物体重记录下来，每周模一下肿块大小，用游标卡尺测量。按公式D/2 d2计算出体积，D表示肿瘤椭圆体较大直径，d表示较小直径，11周以后试验终止，并作出评价。在此试验中，除以30只对照动物接受正常饲料外，下列二组试验动物给药情况为1)33只大鼠每日服用30mg/kg本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式Ⅰ化合物的方法，＊＊＊，Ⅰ其中，Ｘ和Ｙ代表－ＣＨ↓［２］－或＞Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；Ｚ代表基团－ＣＨＲ↑［８］－，＞ＣＯ，＞ＣＲ↑［８］ＯＲ↑［７］，－ＣＨＲ↑［８］－ＣＨＲ↑［８］－，－ＣＨＯＲ↑［７］－ＣＨ↓［２］ －，－ＣＯ－ＣＨＯＲ↑［７］－或－ＣＨＯＲ↑［７］－ＣＨＯＲ↑［７］－；Ｒ↑［１］代表氟，氯，碘，邻位溴，间位溴，低级烷氧基，酰氧基，硝基，羟基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基或苯基；或是在邻位或间位上的低级烷基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］代表氢，低级烷基，三氟甲基或囟素，以及Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中的其中一个代表氢，二氟甲基或低级烷基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］代表氢，烷基，烷氧基或囟素；Ｒ↑［６］代表氢，囟素，低级烷基或基团ＯＲ↑［７］；Ｒ↑［７］代表氢，低级烷基或酰基；Ｒ↑［８］代表氢或低级烷基；ｍ代表０－５的整数；某些基团Ｒ↑［１］、Ｒ↑［７］或Ｒ↑［８］可以互不相同；当Ｚ为－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，同时ｍ＝０，Ｒ↑［６］则为氢；末端苯环被羟基化的１，２，３，４－四氢－１，１，４，４－四甲基－６－（α－甲基苯乙烯基）萘及其衍生物为例外，此方法是指由通式Ⅱ化合物＊＊＊，Ⅱ与通式Ⅲ化合物＊＊＊，Ⅲ进行反应生成通式Ⅰ化合物的途径。其中，Ａ代表－ＣＨ（Ｒ↑［３］）Ｐ↑［＋］（Ｑ↓［３］）Ｙ↑［－］或－ＣＨ（Ｒ↑［３］）Ｐ（ Ｏ）（ＯＡｌＫ）↓［２］，同时Ｂ代表Ｒ↑［２１］－ＣＯ－；或者，Ａ代表Ｒ↑［３１］－ＣＯ－，同时Ｂ代表－ＣＨ（Ｒ↑［２］）Ｐ↑［＋］（Ｑ）↓［３］Ｙ↑［－］或－ＣＨ（Ｒ↑［２］）Ｐ（Ｏ）（ＯＡｌＫ）↓［２］或－ＣＨ（Ｒ↑［２１］）Ｍ ｇＨａｌ；或者，Ａ代表－ＣＨ（Ｒ↑［３１］）ＭｇＨａｌ，同时Ｂ代表Ｒ↑［２］－ＣＯ－；在上述化学式中，Ｑ代表芳香基；Ｙ↑［－］代表有机酸或无机酸的阴离子，ＡｌＫ代表一个低级烷基；Ｈａｌ代表囟素；Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［３１］代表氢，三氟甲基 或低级烷基，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｘ，Ｙ和ｍ代表的含义上文已给出，关于末端苯环被羟基化的１，２，３，４－四氢－１，１，４，４－四甲基－６－（α－甲基苯乙烯基）及其衍生物的制备不包括在本条权利要求之内，经上述方法制成通式Ⅰ化合物后，如有需要，Ｒ↑［１］所代表的硝基可以还原成氨基；如有需要，Ｒ↑［１］所代表的氨基可被单或双烷基化；...

【技术特征摘要】
CH 1986-5-23 2091/86-9;CH 1987-3-17 984/871.制备通式Ⅰ化合物的方法其中，X和Y代表-CH2-或＞C(CH3)2；Z代表基团-CHR8-，＞CO，＞CR8OR7，-CHR8-CHR8-，-CHOR7-CH2-，-CO-CHOR7-或-CHOR7-CHOR7-；R1代表氟，氯，碘，邻位溴，间位溴，低级烷氧基，酰氧基，硝基，羟基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基或苯基；或是在邻位或间位上的低级烷基；R2和R3代表氢，低级烷基，三氟甲基或囟素，以及R2和R3中的其中一个代表氢，二氟甲基或低级烷基；R4和R5代表氢，烷基，烷氧基或囟素；R6代表氢，囟素，低级烷基或基团OR7；R7代表氢，低级烷基或酰基；R8代表氢或低级烷基；m代表0-5的整数；某些基团R1、R7或R8可以互不相同；当Z为-CH2CH2-，同时m=0，R6则为氢；末端苯环被羟基化的1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α-甲基苯乙烯基)萘及其衍生物为例外，此方法是指由通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物进行反应生成通式Ⅰ化合物的途径。其中，A代表-CH(R3)P+(Q3)Y-或-CH(R3)P(O)(OAlK)2，同时B代表R21-CO-；或者，A代表R31-CO-，同时B代表-CH(R2)P+(Q)3Y-或-CH(R2)P(O)(OAlK)2或-CH(R21)MgHal；或者，A代表-CH(R31)MgHal，同时B代表R2-CO-；在上述化学式中，Q代表芳香基；Y-代表有机酸或无机酸的阴离子，AlK代表一个低级烷基；Hal代表囟素；R21和R31代表氢，三氟甲基或低级烷基，R1，R2，R3，R4，R5，X，Y和m代表的含义上文已给出，关于末端苯环被羟基化的1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α-甲基苯乙烯基)及其衍生物的制备不包括在本条权利要求之内，经上述方法制成通式Ⅰ化合物后，如有需要，R1所代表的硝基可以还原成氨基；如有需要，R1所代表的氨基可被单或双烷基化；如有需要，R1或R7所表示的酰氧基可被皂化，Z基片断中的羰基可以被还原为羟基；如有需要，R1或R7所代表的羟基或由Z基片断而得的羟基可以被烷基化或酰基化。2.依照权利要求1，制备通式Ⅰ化合物中符合以下要求的化合物的方法，其中R1代表氟，氯，碘，低级烷氧基，酰氧基，硝基，羟基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基或苯基;R6代表氢，低级烷基或基团OR7;X，Y，Z，R2，R3，R4，R5，R7，R8和m所代表的含义与“权利要求”1中所给出的含义一致，末端苯环被羟基化的1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α-甲基苯乙烯基)萘及其衍生物为例外。3.依照权利要求1或2，通式Ⅰ化合物中符合以下要求的化合物的制备方法。其中烯键为反式构型。4.依照权利要求1～3，通式Ⅰ化合物中符合以下要求的化合物的制备方法。其中X和Y代表基团>C(CH3)25.依照权利要求1～4，通式Ⅰ化合物中符合以下要求的化合物的制备方法。其中Z＝-CH2-CH2-，同时m＝1或2。6.依照权利要求1～5，通式Ⅰ化合物中符合以下要求的化合物的制备方法。其中R3代表甲基，R2代表氢。7.依照权利要求1～6，通式Ⅰ化合物中符合以下要求的化合物的制备方法。其中R4，R5和R6代表氢8.依照权利要求1，制备下列化合物的方法。(E)-6-(对-氟-α-甲基苯乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘(E)-6-(对-氯-α-甲基苯乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘(E)-6-(对-碘-α-甲基苯乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘(E)-6-〔间-氟-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘(E)-6-〔间-溴-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘(E)-6-〔邻-氟-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘(E)-6-〔邻-溴-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘5-(对-氟-α-甲基苯乙烯基)-1，1，3，3-四甲基茚满5-(对-氯-α-甲基苯乙烯基)-1，1，3，3-四甲基茚满5-(对-碘-α-甲基苯乙烯基)-1，1，3，3-四甲基茚满7-〔(E)-对-氟-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1-二甲基萘9.依照权利要求1，制备下列化合物的方法1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕茚满1，2，3，4-四氢-1，1-二甲基-6-(α-甲基苯乙烯基)萘1，2，3，4-四氢-1，1-二甲基-7-(α-甲基苯乙烯基)萘6-(α-乙基苯乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘(E)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-苯乙烯基萘，(E)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(β-甲基苯乙烯基)萘1，2，3，4-四氢-6-(α-甲基苯乙烯基)萘1，2，3，4-四氢-1，1，4，4，7-五甲基-6-〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕萘1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α-甲基苯乙烯基)-7-辛基萘1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α，间二甲基苯乙烯基)萘1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α，邻二甲基苯乙烯基)萘1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α，3，5-三甲基苯乙烯基)萘1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α，2，5-三甲基苯乙烯基)萘1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α，2，6-三甲基苯乙烯基)萘1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕-2-茚满酮1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕-2-茚满醇10.依照权利要求1，制备下列化合物的方法1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-对-甲氧基-α-甲基苯乙烯基茚满1，2，3，4-四氢-6-〔(E)-对-甲氧基-α-甲基苯乙烯基〕-1，1，4，4-四甲基萘对-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯的乙酸酯间-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯的乙酸酯邻-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2萘基)丙烯基〕苯的乙酸酯11.依照权利要求1，制备下列化合物的方法(E)-6-〔对-硝基-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘对-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯胺N，N-二乙基-对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯胺1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-α-甲基-对-硝基苯乙烯基〕茚满12.依照权利要求1，制备下列化合物的方法6-〔(Z)-对-氟-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘(E)-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-6-(α-甲基苯乙烯基)-1，1，4，4-四甲基萘(E)-6-氯-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-7-(α-甲基苯乙烯基)萘(E)-1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基-6-(α-甲基苯乙烯基)萘(E)-1，2，3，4-四氢-8-氯-5-甲氧基-1，1，4，4-四甲基-7-(α-甲基苯乙烯基)萘13.依照权利要求1，制备下列化合物的方法对-〔2-(1，1，3，3-四甲基-5-茚满基)丙烯基〕苯酚5-(对-羟基-α-甲基苯乙烯基)-1，1，3，3-四甲基-2-茚满酮5-(对-羟基-α-甲基苯乙烯基)-1，1，3，3-四甲基茚满醇对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3-甲氧基-5，5，8，8，-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯酚14.药物制剂的制备工艺，此处的药物特指由...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔克劳斯，彼德洛利格，彼德莫尔，埃克哈特韦斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]