1、3-二取代的咪唑**盐类制造技术

结构通式如下的新的咪唑∴盐类化合物及其医药上可接受的，具有有价值的药理学性质的酸加成盐．特别是它们具有抗细菌，抗真菌，杀原虫和／或驱蠕虫的性质，而且它们对寄生的原虫和蠕虫具有特殊的杀伤活性．这类新的化合物可依照已知的方法制造．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及结构通式为 的新的咪唑鎓盐类化合物以及其药物上可以接受的酸加成盐(式中符号Q表示亚芳基或杂亚芳基，基团-NR1R2代表一种碱性氨基，R3代表低级烷硫基、低级烷氧基或基团-(A)n-Ra，R4代表饱和的或部分不饱和的低级烃基、一种碱性氨基或基团-N＝CRc-Rb、-CHRcRd、-NH-CHRcRd、-NH-CO-Re或CHRc-CO-Re，R5代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧烷基、低级卤代烷基、芳基或稠苯环，R6代表氢或低级烷基，Ra和Rb各代表芳基、杂芳基或碱性氨基，Rc代表氢或低级烷基，Rd代表芳基或杂芳基，Re代表氢、一种任意选择地通过一个氧原子、一个芳基或杂芳基连接的饱和或部分不饱和的低级烃基或任意选择地通过低级烷基基团相连接的碱性氨基基团，A代表1，2-亚乙烯基或低级亚烷基，n代表数字0或1，虚线代表一个附加双键，符号Y代表一种医药上可接受的阴离子。这些新化合物具有有价值的药理学性质。特别是它们具有抗细菌、抗真菌、杀原虫和/或驱蠕虫性质。本专利技术的目的是上述化学式Ⅰ的化合物及其医药上可接受的酸加成盐本身;制造它们的过程及中间体;使用中间体制造治疗上有活性的物质;将化学式Ⅰ之化合物及其医药上可接受的酸加成盐用作治疗上有活性的物质;基于化学式Ⅰ之化合物和它们的医药上可接受的酸加成盐的药剂及其制备方法;使用这些化合物控制或预防疾病;以及使用这些化合物制备具有抗细菌、抗真菌、杀原虫和/或驱蠕虫活性的药剂。术语“低级”是指最多有7个，较好是最多有4个碳原子的残基和化合物。术语“烷基”(包括单独的或结合形式的如“烷基基团”、“烷氧基”和“烷硫基”)是指直链或支链的、饱和的烃残基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。术语“饱和的或部分饱和的烃基基团”是指开链和环状基团及其二者结合。饱和及部分饱和的低级烃基的例子有低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基和异丁基;低级链烯基如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基;被低级烷基任意选择地取代的低级环烷基如环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基和3-甲基-环己基;由低级烷基基团任意选择地取代的低级环烯基如3-环戊烯基、1-甲基-3-环戊烯基和3-环己烯基;由低级环烷基或环烯基取代的低级链烷基或链烯基如环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环己烯基甲基和3-环丙基-2-丙烯基。优选的是饱和的低级烃。低级的烷基及低级的环烷基，特别是低级的烷基是非常好的烃基。术语“芳基”是指碳环芳基，较好是单或双环的基团，即苯基和萘基，特别是苯基。这些基团可任意选择地被一个、二个或三个选自碱性氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧羰基、芳基(特别是苯基)、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基的取代基所取代。这些基团较好是未被取代的或被一个、二个或三个选自低基烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基和二(低级烷基)氨基的取代基取代的基团。术语“亚芳基”是指有两个自由价的碳环芳基，较好是单环或双环基团，即亚苯基和亚萘基，尤其是1，4或1，2-亚苯基，且最好是1，4-亚苯基。这些基团可以是被一个或两个选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧羰基、芳基(尤其是苯基)、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基的取代基取代的基团。其中最好是未被取代的基团。术语“杂芳基”是指杂环芳基，较好是单环或双环基团，尤其是五元或六元芳香杂环，而且它可以任选地与苯环稠合并可以任选地被一个、两个或三个选自一组包括碱性氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基、芳基(尤其是苯基)、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基的取代基取代的基团。五元芳族杂环最好含有作为成环原子的氧或硫原子，或亚氨基以及还可以任选地再有一个或两个氮原子。六元芳族杂环则最好含有一个、二个或三个氮原子作为成环原子。术语“杂亚芳基”是指具有两个自由价的杂环芳基，较好是单环或双环基团，特别是有两个自由价的五元或六元芳族杂环，它可任意选择与一个苯环稠合，并且可以是被一个或两个选自一组包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧羰基、芳基(尤其是苯基)、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基的取代基取代的基团。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“碱性氨基基团”或碱性氨基”是指未被取代的或具有碱性性质的单或双取代的氨基基团。碱性氨基基团可用通式-NRR′表示，其中较好的是R代表氢或低级烷基，R′代表氢或任选地被一个或二个低级烷氧基或羟基，或被一个氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、氧代、低级烷氧羰基或低级亚烷基二氧基取代的饱和或部分不饱和的低级烃基团，或者R与R′连同氮原子一起代表四元至七元饱和的N-杂环，该N-杂环可以任选的被一个或二个低级烷基取代，而且它可以含有代替亚甲基作为环原子或基团的氧或硫原子或基团>SO、>SO2、>CO、>CH-Rf或>N-Rg，其Rf代表羟基、低级链烷酰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、单或二(低级烷基)氨基甲酰基、或饱和或部分不饱和的低级烃基团，该烃基团可任选地通过一氧原子连接，且可任选地被一个或两个低级烷氧基或羟基取代，或被一个氨基，低级烷氨基、低级二烷氨基、氧代、低级烷氧羰基或低级亚烷基二氧基取代，Rg则代表氢、低级链烷酰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、一或二(低级烷基)氨基甲酰基或任选地被一个或两个低级烷氧基或羟基，或被一个氨基、低级烷氨基、低级二烷基氨基、氧代、低级烷氧羰基或低级亚烷基二氧基取代的一个饱和或部分不饱和的低级烃基团。特别优选的碱性氨基基团-NRR′是其中R代表氢或低级烷基，而R代表一个饱和的低级烃基团或R与R′连同氮原子一起代表一个四元、五元或六元饱和的N-杂环，该杂环可任选地被一个羟基、低级烷氧基、低级羟烷基或低级烷氧烷基取代，或者是一任选地被一个或两个低级烷基取代的六元饱和的N-杂环，且其含有一代替亚甲基的一个氧或硫原子或一个亚氨基或低级烷基亚氨基。特别优选的碱性氨基-NRR′是其中R和R′各代表低级烷基或连同氮原子一起代表1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、2，6-二甲基-4-吗啉基、4-硫代吗啉基或4-甲基-1-哌嗪基。如果化学式Ⅰ的化合物含有一个以上的碱性氨基，则这些基团可以是相同或不同的。术语“离去基团”较好是代表卤素原子如氯、溴和碘、低级烷基磺酰氧基如甲基磺酰氧基以及芳基磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基。在一特定的实施方案中，本专利技术涉及其中R代表低级烷硫基的上述化学式Ⅰ之化合物。在另一特定实施方案中;本专利技术涉及的上述化学式Ⅰ的化合物中R3代表基团-(A)n-Ra的化合物。n较好是代表数目0或1，为此A最好代表1，2-亚乙烯基。在一优选的实施方案中，Ra代表一未取代的苯基，或被一个，二个或三个选自一组包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基和二(低级烷基)氨基的取代基取代的苯基，据此Ra特别代表一个未被取代的苯基或被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代的苯基，如苯基、对-氯苯基、对-甲苯基和间-甲氧基苯基。在另一优选的实施方案中，Ra代表基团-NRR′，其中R或R′各代表氢或低本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造结构通式Ⅰ的化合物＊＊＊，Ⅰ（式中符号Ｑ代表亚芳基或杂亚芳基，基团－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］代表碱性氨基，Ｒ↑［３］代表低级烷硫基，低级烷氧基或基团－（Ａ）ｎ－Ｒａ，Ｒ↑［４］代表饱和或部分不饱和的低级烃基团、一种碱性氨基或基团－ Ｎ＝ＣＲｃ－Ｒｂ、－ＣＨＲｃＲｂ、－ＮＨ－ＣＨＲｃＲｄ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｅ或－ＣＨＲｃ－ＣＯ－Ｒｅ，Ｒ↑［５］代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧烷基、低级囟代烷基、芳基或稠合的苯环，Ｒ↑［６］代表氢或低级烷基，Ｒａ和Ｒｂ各代表芳基、杂芳基或一种碱性氨基，Ｒｃ代表氢或低级烷基，Ｒｄ代表芳基或杂芳基，Ｒｅ代表氢、任选地通过一个氧原子或一个芳基、杂芳基连接的饱和或部分不饱和的低级烃基或任选地通过低级烷基基团连接的碱性氨基基团，Ａ代表１，２－亚乙烯基或低级亚烷基，ｎ代表数字０或１，虚线代表附加双键，且符号Ｙ↑［－］代表一种医药上可接受的阴离子）及其医药上可接受的酸加成盐的方法，这个方法包括ａ）以结构通式为＊＊＊，Ⅱ或＊＊＊，Ⅲ的化合物（式中Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和虚线具有上述的意义，且Ｙａ↑ ［－］代表阴离子，与结构通式为Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］Ｎ－Ｑ－ＣＯ－Ｒ↑［６］，Ⅳ的羰基化合物（式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［６］和Ｑ具有上述意义）反应，或者ｂ）以结构通式为＊＊＊，Ⅴ的化合物（式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］ 、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｑ具有上述的意义）与结构通式为Ｒ↑［４１］－Ｘ，Ⅵ（式中Ｒ↑［４１］代表饱和或部分不饱和的低级烃基团或基团－ＣＨＲｃＲｄ或－ＣＨＲｃ－ＣＯ－Ｒｅ，且Ｘ代表离去基团，Ｒｃ、Ｒｄ或Ｒｅ具有上述意义） 的化合物反应，或者ｃ）以结构通式为＊＊＊，Ⅶ的化合物（式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｑ、Ｙａ↑［－］和虚线具有权利要求１中给定的意义）与结构通式为Ｒａ－ＣＨＯ，Ⅷ（式中Ｒａ具有权利要求１ 中给定的意义）的醛缩合，或者ｄ）以结构通式为＊＊＊，Ⅰｂ（式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｑ、Ｙａ↑［－］和虚线具有权利要求１中所给定的意义且Ｒ＂代表低级烷基）与氨或碱性伯胺或仲胺反应，ｅ）用 某种医药上可接受的阴离子任选地取代所得化合物中由Ｙａ↑［－］代表的阴离子，以及ｆ）如需要时，将所得结构式Ⅰ之化合物转化为医药上...

【技术特征摘要】
CH 1986-5-13 01940/86-11.制造结构通式Ⅰ的化合物(式中符号Q代表亚芳基或杂亚芳基，基团-NR1R2代表碱性氨基，R3代表低级烷硫基，低级烷氧基或基团-(A)n-Ra，R4代表饱和或部分不饱和的低级烃基团、一种碱性氨基或基团-N=CRc-Rb、-CHRcRb、-NH-CHRcRd、-NH-CO-Re或-CHRc-CO-Re，R5代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧烷基、低级囟代烷基、芳基或稠合的苯环，R6代表氢或低级烷基，Ra和Rb各代表芳基、杂芳基或一种碱性氨基，Rc代表氢或低级烷基，Rd代表芳基或杂芳基，Re代表氢、任选地通过一个氧原子或一个芳基、杂芳基连接的饱和或部分不饱和的低级烃基或任选地通过低级烷基基团连接的碱性氨基基团，A代表1，2-亚乙烯基或低级亚烷基，n代表数字0或1，虚线代表附加双键，且符号Y-代表一种医药上可接受的阴离子)及其医药上可接受的酸加成盐的方法，这个方法包括a)以结构通式为的化合物(式中R3、R4、R5和虚线具有上述的意义，且Ya-代表阴离子，与结构通式为的羰基化合物(式中R1、R2、R6和Q具有上述意义)反应，或者b)以结构通式为的化合物(式中R1、R2、R3、R5、R6和Q具有上述的意义)与结构通式为(式中R41代表饱和或部分不饱和的低级烃基团或基团-CHRcRd或-CHRc-CO-Re，且X代表离去基团，Rc、Rd或Re具有上述意义)的化合物反应，或者c)以结构通式为的化合物(式中R1、R2、R4、R5、R6、Q、Ya-和虚线具有权利要求1中给定的意义)与结构通式为(式中Ra具有权利要求1中给定的意义)的醛缩合，或者d)以结构通式为(式中R1、R2、R4、R5、R6、Q、Ya-和虚线具有权利要求1中所给定的意义且R″代表低级烷基)与氨或碱性伯胺或仲胺反应，e)用某种医药上可接受的阴离子任选地取代所得化合物中由Ya-代表的阴离子，以及f)如需要时，将所得结构式Ⅰ之化合物转化为医药上可接受的盐。2.根据权利要求1的方法，其中R3代表低级烷硫基。3.根据权利要求1的方法，其中R3代表基团-(A)n-Ra。4.根据权利要求3的方法，其中n代表数目0。5.根据权利要求3的方法，其中n代表数目1。6.根据权利要求5的方法，其中A代表1，2-亚乙烯基。7.根据权利要求3-6之任一项的方法，其中Ra代表未被取代的苯基或被一个、二个或三个选自一组包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基和二(低级烷基)氨基的取代基取代的苯基。8.根据权利要求3-6之任一项的方法，其中Ra代表基团-NRR′，且R和R′各代表氢或低级烷基，或者连同氮原子一起代表五元或六元、饱和的杂环，该杂环可以是任选地被一个或二个低级烷基取代的，并且其包括一个或二个氮原子或一个氮原子与一个氧原子或硫原子作为杂原子。9.根据权利要求7的方法，其中Ra代表未取代的苯基或被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代的苯基。10.根据权利要求8的方法，其中R和R′代表低级烷基或连同氮原子代表4-吗啉基或1-哌啶基。11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中R5代表氢。12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中R4代表基团-N＝CR6-Q-NR1R2。13.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中R4代表基团-CHRc-CO-Re。14.根据权利要求13的方法，其中Rc代表氢。15.根据权利要求13或14的方法，其中Re代表低级烷基、低级烷氧基、未取代的苯基或被一个、二个或三个选自一组包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基和二(低级烷基)氨基的取代基取代的苯基。16.根据权利要求15的方法，其中Re代表低级烷基。17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中Q代表1，4-亚苯基，该基团可以是被一个或二个选自一组包括低级烷基或低级烷氧基的取代基所取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉克洛泽，赫尔穆特林克，雷纳特米斯纳，沃纳希斯特尔，尼古拉斯辛奇沃尔德，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]