四氢萘衍生物制造技术

本发明专利技术是关于通式１的化合物，其中Ｒ代表邻－－，间－－或对－－羟苯基；２，３－－，２，４－－，２，５－－，２，６－－，３，４－－或３，５－－二羟苯基；或２，３，４－－，２，３，５－－，２，４，５－－，２，４，６－－，３，４，５－－或２，３，６－－三羟本基，这些化合物具有治疗疾病的作用，例如抗肿瘤作用．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于通式Ⅰ的新型四氢萘衍生物，其中R1代表邻-、间-或对-羟苯基;2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羟苯基;或2，3，4-、2，3，5-、2，4，5-、2，4，6-、3，4，5-或2，3，6-三羟苯基。 通式Ⅰ的化合物可以反式或顺式异构体或顺式/反式异构体混合物存在。通常、通式Ⅰ的反式化合物是最佳的，而且在那些化合物中，R是邻-、间-或对-羟苯基，特别是对-羟苯基。本专利技术也涉及到通式Ⅰ化合物的制造方法、根据通式Ⅰ化合物所制造的药物制剂、防治肿瘤和皮肤病的通式Ⅰ的化合物，以及使用通式Ⅰ的化合物制造防治这些疾病的药物制剂。根据本专利技术，通过从通式Ⅱ的化合物中的保护基处切开可以制造通式Ⅰ的化合物，其中R11表示一种R1残基，在R′中羟基是受保护的。 在那里所有普通的羟基保护基就开始考虑作为保护基。这种保护基的实例是醚类，特别是2-四氢吡喃基醚和甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷醚;其次烷基醚如甲基醚;和酯，例如低链烷羧酸酯如乙酸酯和碳酸酯。用本来就知道的方法，通过酸、碱或还原剂的处理可以完成保护基的切开。通过对甲苯磺酸或路易斯酸(如BF3或BBr3)的酸处理可以切开诸如四氢吡喃基和三甲基甲硅烷基的醚保护基。例如酒精的或含水酒精的碱氢氧化物溶液的碱处理可以切去如乙酸酯或碳酸酯的酯保护基。通式Ⅲ的化合物与通式Ⅳ的化合物的反应可以获得通式Ⅱ的化合物， 其中A不是代表一种-CH(CH3)p+(Q)Y-残基就是代表-CH(CH3)P(O)(OAlK)2，B代表甲酰，或A代表乙酰和B代表一种-CH2P+(Q)3Y-或-CH2P(O)(OAlK)2残基;Q表示芳基，尤其是苯基。Y-表示一种有机酸或无机酸的阴离子，例如Br-，AlK表示低级烷基例如甲基，R11同上。根据已知的维悌(Witting)或霍恩尔(Horner)反应法可以进行通式Ⅲ和Ⅳ的化合物的反应。在维悌反应的情况下，即在使用通式Ⅲ中A＝-CH(CH3)P+(Q)3Y-和通式Ⅳ中B＝-CH2P+(Q)3Y-的化合物的情况下，反应温度范围在室温和反应混合物的沸点之间，同时在有酸性结合剂的情况下，例如强碱的丁基锂、氢化钠或二甲亚砜的钠盐，而尤其在有任何低级烷基取代的环氧乙烷如1，2-环氧丁烷任意地溶于一种溶剂中，例如溶于一种醚如乙醚或四氢呋喃或溶于芳香烃如苯中的情况下，这些组分相互起反应。氯离子、溴离子或硫酸氢根离子是最好的无机酸离子Y-，甲苯磺酰氧基离子是最好的有机酸离子。该芳香残基Q最好为苯残基或一种取代的苯残基如对-甲苯基。在霍恩尔反应的情况下，即在使用通式Ⅲ中A＝CH(CH3)-P(O)(OAlK)2和通式Ⅳ中B＝-CH2P(O)(OAlK)2的化合物的情况下，温度范围在0°和反应混合物的沸点之间，同时最好在有惰性的有机溶剂情况下用一种碱使组分浓缩，例如用溶于苯、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷中的氢化钠，或也可用溶于链烷醇的醇钠、例如溶于甲醇的甲醇钠。烷氧残基OAlK是很低级的具有1～6个碳原子的烷氧残基，例如甲氧基或乙氧基。通式Ⅰ的化合物可以存在于反式或顺式形态之中。在本方法中主要是得到反式形态的化合物。如果需要的话，可以用已知的方法分离得到顺式组分。在不知道或下文没有介绍如何制备通式Ⅲ和Ⅳ原料的情况下，可以用类似于已知的方法或类似于下文介绍的方法制备这些原料。通式Ⅰ的一些化合物具有治疗作用。尤其是，它们拥有抗皮脂溢、抗角化、抗瘤和抗变应性和抗炎的作用，用下文介绍的试验方法可以证明这些作用A)根据下面的方法可以确定有防止化学引起的胸瘤作用。雌性的斯帕拉琪-道莉(Sprague-Dawley)鼠在温控和光控的条件下，同时不给饮水和食物。用食管探子给每只50天龄鼠给药15毫克溶解于花生油的二甲苯蒽。在给致癌物后的一天开始用试验化合物处理。记录试验动物的体重，每周检查一次肿瘤，并且用游标卡尺测量肿瘤大小。根据公式 (D)/2 ·d2计算肿瘤的体积，式中D代表肿瘤椭圆体的长径，d代表肿瘤椭圆体的短径。11个星期后，结束该试验并对试验进行计算。在本试验中，除了用30只吃正常食物的对比老鼠外，还使用如下二组试验动物1.每天给33只老鼠给药与食物混合的试验化合物30毫克/公斤。2.每天给36只老鼠给药与食物混合的试验化合物90毫克/公斤。B)此外，根据下面的方法，用移植的老鼠软骨肿瘤测定对肿瘤的作用。细心地切碎供体动物的固体肿瘤，并且使其悬浮在磷酸缓冲液和氯化钠溶液中。把0.5毫升的30%肿瘤悬浮液皮下注入到患白花病的鼠身上。把移植的老鼠分成每8只为一个病例的试验组。把试验化合物悬浮在花生油中，并且每星期给老鼠口服5次，共24天。到24天切割肿瘤并给以称量。用C/T商数表示这些结果，按照如下计算C/T的商数(C)/(T) ＝ (对照的平均肿瘤重量)/(用试验化合物处理的平均肿瘤重量)c)根据下面的方法，用老鼠也可测定抗组织转化的作用。在8天适应期之后，在提约杰奈尔(Thiogenal)麻醉的条件下切除体重约100克的雌性霍耳兹曼(Holtzmann)鼠的卵巢，又14天后，这些老鼠用于试验。在每个病例中，把两只老鼠放在一只笼子中，不喂给含有大约2000国际单位的维生素A食物(用化学方法测定)。在口服试验化合物之前，每天用1微克苯甲酸雌二醇(estradiol benzoate)和溶于0.1毫升芝麻油中的250微克丙酸睾丸甾酮给老鼠作皮下处理，连续6天。激素肠胃外的给药引起阴道涂片产生明显的颗粒状阶段，即鳞状的组织变形。在口服试验化合物以后的2天，在阴道上皮重新读出该反应的结果。采用贝雷斯(Behrens)和卡伯(karber)的区域法来计算平均的有效剂量。在下表Ⅰ-Ⅲ中列出了具有通式Ⅰ的一种化合物对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚的A-C试验结果。表 ⅠA)预防化学上引起的胸肿瘤剂量 有肿瘤的鼠 每只鼠肿瘤 每只鼠平均肿〔毫克/公升〕 〔%〕 的平均数瘤体积毫米3P.O. 〔对比%〕 〔对比%〕30 68 52.4 72.690 35 14.1 3.9表 ⅡB)对可移植的老鼠软骨肉瘤的作用剂量 未处理对比动物和处理动物〔毫克/公斤〕 的肿瘤重量的商C/TP.O.120 3.8表 ⅢC)老鼠体内的抗组织转化作用化合物 相对活度所有的反式视黄酸 1化合物Ⅰ 0.91通式Ⅰ的化合物可用于治疗局部和全身的良性和恶性的肿瘤，治疗恶化前的损害，并且也可用于预防上述的全身和局部的疾病。而且，这化合物适宜于治疗局部和全身的痤疮、牛皮癣和其他皮肤病，与这些疾病同时发生的即有强化的或病理学上变化的角质化，又有炎性和变应性的皮肤病灶。此外，通式Ⅰ的一些化合物也可用于控制具有炎性或变性或组织转化变化的粘液膜疾病。尤其是，通式Ⅰ的化合物与已知的类视色素比较，其特点在于毒性低或耐受性高。这些药物制剂可以肠内、肠胃外或局部地给药。就肠内给药而言，其适宜的制剂形式有药片、胶囊、糖衣丸、糖浆、悬浮液、溶液和栓剂。浸剂或注射溶液形式的制剂都适用于肠胃外施药。制剂给药剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式Ⅰ化合物的方法，＊＊＊，Ⅰ其中Ｒ＇代表邻－、间－或对羟苯基；２，３－、２，４－、２，５－、２，６－、３，４－或３，５－二羟苯基；或２，３，４－、２，３，５－、２，４，５－、２，４，６－、３，４，５－或２，３，６－三羟苯基 ，该方法包括切开通式Ⅱ化合物的保护基，＊＊＊，Ⅱ其中Ｒ＂表示Ｒ＇残基，其中羟基是受保护的。

【技术特征摘要】
CH 1987-2-26 00742/87-0;CH 1986-5-13 01938/86-31.一种制备通式Ⅰ化合物的方法，其中R′代表邻-、间-或对羟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羟苯基；或2，3，4-、2，3，5-、2，4，5-、2，4，6-、3，4，5-或2，3，6-三羟苯基，该方法包括切开通式Ⅱ化合物的保护基，其中R″表示R′残基，其中羟基是受保护的。2.根据权利要求1的方法，其中通式Ⅰ和Ⅱ的化合物的烯双键具有反式构型。3.权利要求1的方法，其中制备对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚。4.权利要求1的方法，其中制备间-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚。5.权利要求1的方法，其中制备邻-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚。6.一种药物制剂的制造方法，其中通式Ⅰ...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔克劳斯，彼得洛利格，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]