制备含有有机锌螯合物的药用组合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种新的具有良好抗霉菌作用的药用组合物的制备方法．该组合物含有５－氯－７－碘－８－羟基喹啉锌螯合物和一种或多种合格的药用载体．使５－氯－７－碘－８－羟基喹啉的碱金属盐溶液与含有锌试剂的溶液反应，并使析出的产物分离，可以制得式（Ⅰ）螯合物．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备一种新的具有良好抗霉菌活性的药用组合物的方法和制备有效物质-5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物(Ⅰ)的方法。 已知5-氯-7-碘-8-羟基喹啉具有抗细菌活性，因此，可将它用于治疗阿米巴性结肠炎(A.Burger，Medicinal Chemistry 1，p，540，Wiley-Interscience，New.York，1970)。5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物(Ⅰ)可用于分析测定(Acta Pharm，Hung.，32，246)。式(Ⅰ)螯合物的溶解性也已经研究(Chem Abstr.，50，652d)，并且报道了通过质谱分析测定该螯合物的研究[Chem.Abstr.，83，157288m(1975)]。将用14C标记的5-氯-7-碘-8-羟基喹啉与65Zn离子反应得到相应标记的螯合物，将该螯合物用于治疗兔子，并且测定了该螯合物在胫骨神经中的浓度[Chem.Abstr.88.108h(1978)]。总之能够证实，在先有技术中没有指出式(Ⅰ)螯合物在治疗上具有重要的生物作用，此外，制备该螯合物的廉价方法也是未知的。如下述体外试验所示，现在已发现，式(Ⅰ)螯合物具有极高的抗霉菌活性。将式(Ⅰ)螯合物与5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的抗霉菌作用以下列霉菌菌株进行比较发癣菌(A)大小孢子菌(B)白色念株菌(C)黑曲霉(D)按照美国药碘XXI关于含有0.04%式(Ⅰ)螯合物和0.036%5-氯-7-碘-8-羟基喹啉软膏的处方分别进行试验。分别用上面所列微生物的细胞和孢子使无菌制备的重50克软膏样品进行人为感染，得到起始菌落数为5×105/克。感染后(0时)和在1，2，3，4，5，6和7天后，直接从样品中取出1克等分试样，并用平皿倾注法测定每种情况下的菌落数。用化合物和4种霉菌菌株进行三次平行试验。所得结果的平均值列于表1。 从表1中可以看出，对于所试验的每种微生物，5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物与5-氯-7-碘-8-羟基喹啉相比，可在更短的时间内使菌落数降到0。因此，含有式(Ⅰ)锌螯合物并用发癣菌菌株感染的样品在第2天就已无病菌了，而含有5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的样品需要6天才能变得无病菌。令人惊奇的是式(Ⅰ)螯合物比相应的无锌化合物(即5-氯-7-碘-8-羟基喹啉)可在较短的时间内产生强大的抗霉菌作用。测定了式(Ⅰ)螯合物对大白鼠(CFY)的皮肤毒性，在开始试验时对大白鼠重约180克。每组包括5只雄性大白鼠和5只雌性大白鼠。用乙醚使动物麻醉并切下5厘米×5厘米的背部表皮，然后用含有10%式(Ⅰ)化合物的软膏覆盖。剂量为10克软膏/1公斤体重。使动物与软膏接触24小时，然后在14天之内观察任何毒性迹象。既无临床中毒症状，也无死亡，对这些动物来说，用药组大白鼠的毛发生长是正常的。因此，式(Ⅰ)螯合物在1克/公斤剂量不显示任何皮肤毒性。从上面的试验结果可推论，5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物(Ⅰ)可用于霉菌病的治疗。在治疗中，用治疗上有效剂量的式(Ⅰ)化合物或含有它的药用组合物医治患者。本专利技术的药用组合物包括5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物(Ⅰ)和一种或多种合格的药用载体。本专利技术的药用组合物可以是固体或液体。固体药用组合物可以是粉剂，撒布粉，软膏，阴道栓剂，胶囊剂，片剂，糖衣丸剂等。液体药用组合物可以是乳剂，悬浮液，凝胶等。本专利技术的乳剂或悬浮液也可以应用推进剂使其转变为气溶胶。本专利技术的药用组合物通常含有0.1-90%式(Ⅰ)螯合物。本专利技术优选的药用组合物是软膏，阴道栓剂和撒布粉，首先，它们适于局部治疗。对于全身治疗，优选的药用组合物可以是胶囊剂，片剂或糖衣丸剂。式(Ⅰ)化合物的每日剂量通常约为0.01毫克-1克，这取决于各种因素，如患者的状况和体重、剂型等。本专利技术的药用组合物除了有效物质以外还可含有合格的药用载体(例如见Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th Edition，Mack Publishing Company，Easton，USA，1980)。优选的载体是水;链烷醇，例如一元醇(如异丙醇或十六烷基十八烷醇)，二元醇(如聚乙二醇)，三元醇(如丙三醇);类似脂肪的物质，例如脂肪酸甘油三酯;脂肪酸或其金属盐(如硬脂酸，硬脂酸镁或硬脂酸锌);液体或固体烃类(如液体石蜡或凡士林);二氧化硅或硅酸盐(如膨润土或滑石);金属氧化物(如氧化锌);藻酸及其盐类和酯类;聚乙烯吡咯烷酮;多糖类(如淀粉);纤维素衍生物(如纤维素醚和纤维素酯);聚合物(如聚甲基丙烯酸酯);表面活性剂(如聚乙二醇的烷基醚或脂肪酸的脱水山梨醇酯);缓冲剂和PH调节剂(如乙酸钠或三乙醇胺);防腐剂(如对-羟基苯甲酸甲酯);等。将式(Ⅰ)螯合物与一种或多种合适的载体用已知的方法混合，可以制得本专利技术的药用组合物。本专利技术的药用组合物可用来有效地治疗霉菌对皮肤表面，粘膜或指甲的感染。为了这个目的，可使受感染部位与有效治疗剂量的式(Ⅰ)螯合物接触，或给受霉菌感染的患者服用有效治疗剂量的式(Ⅰ)螯合物。式Ⅰ螯合物可从5-氯-7-碘-8-羟基喹啉通过形成必需的盐，或从相应的-8-羟基喹啉锌螯合物通过氯化作用和碘化作用，或从相应的5-氯-8-羟基喹啉锌螯合物通过碘化作用，或从相应的7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物通过氯化作用制备。最好使5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐溶液-优选钠盐或钾盐与含有过量有机或无机锌盐的溶液反应，或与稳定常数低于式(Ⅰ)化合物的锌螯合物溶液反应，并且最好使析出的产物分离。一般说来，锌反应物的量要超过化学计算所需要的量。最好过量10-30%。为了形成螯合物，优选的锌盐包括硫酸锌，氯化锌，乙酸锌等等。用作锌试剂的锌络合物必须具有低于式(Ⅰ)化合物的稳定性。优选的锌络合物包括碱金属四羟基络锌酸盐，氢氧化锌四氨合物等等。为了制备5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐和锌试剂溶液，需使用的溶剂为水、链烷醇(例如甲醇或乙醇)、二甲基甲酰胺等或它们的混合物。5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐是由5-氯-7-碘-8-羟基喹啉与等摩尔量的碱金属氢氧化物制备的，然后将锌试剂溶液加到5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐溶液中。合适的反应介质可使5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的碱金属盐溶解，而式(Ⅰ)螯合物实际上不溶解。优选的反应介质为甲醇和水的混合物。如有必要，当然可通过蒸发使式(Ⅰ)化合物的母液浓缩。按照本专利技术的优选方法，可以约85%的产率制得式(Ⅰ)螯合物。产品的纯度适合于药用目的。式(Ⅰ)螯合物也可用5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的溶液通过阳离子交换树脂进行制备。在这种情况下，用含有锌离子(如氯化锌水溶液)的溶液处理树脂而使锌离子结合到阳离子树脂上，然后用例如5-氯-7-碘-8-羟基喹啉的二甲基甲酰胺溶液洗脱树脂，并使洗脱液浓缩。虽然8-羟基喹啉和囟代8-羟基喹啉锌螯合物的制备方法是已知的，但有关式(Ⅰ)螯合物廉价制备的方法未曾有过报道。通过下列实施例进一步阐明本专利技术，但不局限于这个范围。实施例1于30℃，将22.0克(0.55摩尔)氢氧化钠溶于150毫升水中的溶液，迅速加到163.0克(0.53摩尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有抗霉菌作用的药用组合物的方法，其中将５－氯－７－碘－８－羟基喹啉锌螯合物（式Ⅰ）与一种或多种合格的药用载体混合并将该混合物配制成药用组合物。

【技术特征摘要】
HU 1986-4-18 1623/861.制备具有抗霉菌作用的药用组合物的方法，其中将5-氯-7-碘-8-羟基喹啉锌螯合物(式Ⅰ)与一种或多种合格的药用载体混合并将该混合物配制成药用组合物。2.权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)螯合物的使用浓度为0.1-90%。3.权利要求1或2的方法，其中可将式(Ⅰ)螯合物和...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉尤拉西贝斯蒂恩，伊斯特万西门尼，吉泽拉米赫利克斯，马尔他科娃克斯，弗利格耶斯格尔格尼，马顿菲克特，帕尔瓦格，伊斯特万塞尔斯，亚诺斯埃格利，马尔利亚斯泽利，
申请(专利权)人：埃古斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]