二氢吡啶抗过敏剂和抗炎剂制造技术

式（Ⅰ）的化合物和其在药物上可接受的盐是ＰＡＦ的对抗剂，用于治疗过敏、炎症和分泌过多症。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及二氢吡啶，特别是涉及用于人体和动物治疗过敏和炎症的某些4-芳基-5-氨基甲酰基-1，4-二氢吡啶。一些1，4-二氢吡啶以前称作抗局部缺血剂和抗高血压剂。这些化合物能够抑制钙迁移进入细胞，因此在防治各种心脏病方面是有效药剂或用作抗高血压药剂(例见欧洲专利EP-A-100189号)。然而，本专利技术化合物对血小板凝血因子是有效和有选择的对抗剂，因此在临床上可用于各种不同领域。即可用来分别治疗如气喘病和关节炎一类的过敏症和炎症。血小板凝血因子(PAF)1-0-烷基-2-乙酰基-锡甘油基-3-磷酸胆碱是醚磷脂，它的结构在1979年首次得到解释。通过血小板和肾排除许多原发炎细胞，以及与许多原发炎细胞的互相作用而生成PAF。它除了具有很强的血小板聚集作用外，还可直接或通过其它如凝血噁烷A2或Leukotriene的有效媒质的释放，得出广谱生物活性。在体外，PAF有助于中性白细胞的迁移和聚集，以及由其释放损赛组织的酶和氧原子团。这些活性促进PAF在体内的作用，与它在炎性和过敏反应中所起的显著作用相一致。这样，与受到过敏原后的过敏皮肤反应相比，真皮内的PAF诱发伴有痛苦的炎性反应，聚集炎性细胞，提高脉管渗透。同样地，由气喘病过敏原诱发的急性支气管缩小和慢性炎性反应，可以通过PAF的气管内用药得到同样效果。对抗PAF作用的剂也必然能防止由PAF释放出的媒质，因此，此剂在各种过敏、炎性和分泌过多的病症如气喘病、关节炎、鼻炎、支气管和草麻疹的治疗中具有临床效果。除了上述之外，PAF还包含着一些其它病症。这样，在循环休克中，其特征在于系统的低血压、肺压过高和增加肺脉管渗透，这些症状酷似PAF的输注。这种由于输注内毒素提高循环PAF水平的证据说明，PAF是一定形式休克中的主要媒介。将PAF以20-200微微摩尔/公斤.分的剂量静脉注射入老鼠胃内，结果胃粘膜大面积出血糜烂，因些，由PAF引起迄今所介绍的胃溃疡是最有说服力的，它的内源代谢释放可构成或促使一定形式的胃溃疡。牛皮癣是一种炎症，其特征在于损伤皮肤的增生症。PAF是原发炎细胞，已从牛皮癣患者损伤的鳞屑中分离出，这表明了PAF在牛皮癣炎症中起着作用。最后，加剧症状提供了PAF在心血管疾病中所起可能的病理心理学上的作用。于是，近来对咽峡炎患者的研究表明PAF是在心房整速之间释放，在猪体内的冠状注传诱发持续减少冠状流，并且在豚鼠心脏中，它诱发局部移位和局部缺血。因此，本专利技术化合物治疗这些疾病的任一种都是有价值的。本专利技术提供通式(Ⅰ)的化合物及其在药物上可接受的盐类 式中R是苯基或被1个或多个取代基取代的苯基，取代基选自硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰、羟基、三氟甲基和氰基;R1和R2各自为H或C1-C6烷基，或该两种基团连接在一起和与之结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或N取代的哌嗪基，所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4链烷基或吡啶基;或R2是氢或C1-C4烷基，R1是C3-C7环烷基、芳基、2、3-二氢化茚基或杂芳基、或者被一个或多个取代基取代的C1-C4烷基，取代基选自C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、芳基和杂芳基;R3是C1-C6烷基;Y是2-8个碳原子的亚烷基，可以是直链或支链，在X与氧原子连接的链中，至少有2个碳原子;X是用1-3个取代基任意取代的1-咪唑基，取代基可以是C1-C4烷基或卤原子，或其中咪唑基的4和5位可同-(CH2)P连接，P是3或4。本文所给的定义中，卤素指的是氟、氯、溴或碘。3个或多个碳原子的烷基和烷氧基可以是直链或支链。与R1和R连接的芳基指的是苯基或由1个或多个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨磺酰和CN。与R1连接的杂芳基指的是5或6元的芳族杂环基，可含1个或多个作为杂原子的O、S或N原子，并且可任意同苯环稠合，以及可任意由1个或多个取代基在杂环和稠合的苯环上取代，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素。适宜的杂芳基的例子包括吡啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噻二吡咯基和噁唑基，所述任一例可任意稠合苯并，或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代。R1作为杂芳基的特殊例子包括吡啶-2-基、4-和6-甲基-吡啶-2-基、噻唑-2-基、4-和5-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噁二唑-3-基、5-甲基异噁唑-3-基、苯并噻唑-2-基、5-乙氧基-苯并噻唑-2-基和3-喹啉基。在本专利技术的最佳方面，R是2-氯苯基，Y是-(CH2)2-，R3是乙基。X最好是2，4，5-三甲基-1-咪唑基。R2最好是H，R1是叔丁基、6-是叔丁基、6-甲基-吡啶-2-基、吡啶-2-基、噻唑-2-基或苯并噻唑-2-基。本专利技术最佳的具体化合物包括4-(2-氯苯基)-3-2 氧羰基-6-甲基-5-(N-叔丁氨基甲酰基)-2-〔2-(2，4，5-三甲基咪唑-1-基)乙氧甲基〕-1，4-二氢吡啶和4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-5-〔N-(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基〕-2-〔2-(2，4，5-三甲基咪唑-1-基)乙氧甲基〕-1，4-二氢吡啶。通式(Ⅰ)的化合物至少含一个不对称中心，并且以一对或多对的对映体状态存在。这些成对的对映体或单个异构体可用物理方法分离，例如用分线结晶或层析母体化合物或适宜的盐或其衍生物。本专利技术包括分离或未分离的所有对映体。形成这些盐的通式Ⅰ化合物在药物上可接受的酸加成盐是从形成无毒酸加成盐的酸所生成的那些盐，例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐或亚硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。通式Ⅰ化合物可通过按照本专利技术的一些不同方法得到(a)一种方法，根据下述反应路线用汉栖合成法得到本化合物 式中R、R1、R2、R3、Y和X如上述定义。在典型的程序中，酮酯(Ⅲ)和醛在适宜的有机溶机，诸如在乙醇的C1-C4链烷醇中回流加热约15分钟，然后加入氨基巴豆酰胺(Ⅱ)，换言之。氨基巴豆酰胺(Ⅱ)、酮酯(Ⅲ)和醛可在溶剂中一起加热。最好加入少量如乙酸那样低链烷酸，以中和该溶液。得到的溶液在60-130℃加热，最好回流加热，直至反应基本完成，一般在24小时内或不到24小时。然后可用常规方法，例如用隔离方法、再结晶方法或层析法进行分离和提纯通式(Ⅰ)的产品。酮酯(Ⅲ)是已知化合物，或是由类似那些现有技术的方法制备，这些方法如欧洲专利100189号中所述的，该方法基本上是Troostwijk和kellogg的方法(J、C、S、Chem.，Comm.，932页，1977年)，或下文所述制备方法。同样地，氨基巴豆酰胺(Ⅱ)是已知化合物，或是由常规方法如可从酮酰胺与氨反应进行制备。醛RCHO也可是已知化合物，或可根据现有文献介绍的已知方法制备。(b)另一种方法，在通式(Ⅰ)中X是被C1-C4烷基取代的1-咪唑基的化合物 是由式(Ⅳ)的胺与式 的二酮反应，继之以加入式R5CH(NH2)2的胺，其中各自的R4和R5都是C1-C4烷基(实际上，这些胺以三聚物形式存在)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ｉ）化合物或其在药物上可接受的盐的方法，＊＊＊（Ｉ）式中：Ｒ是苯基或被１个或多个取代基取代的苯基，取代基选自硝基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基）、Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰、羟基、三氟甲基和氰基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或该两种基团连接在一起和与之结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或Ｎ取代的哌嗪 基，所述取代基是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烷基或吡啶基；或Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｒ↑［１］是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，芳基、２，３－二氢化茚基或杂芳基、或者被一个或多个取代基取代的Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］烷基，取代基选自Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、芳基和杂芳基；Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｙ是２－８个碳原子的亚烷基，可以是直链或支链，在Ｘ与氧原子连接的链中，至少有２个 碳原子；Ｘ是用１－３个取代基任意取代的１－咪唑基，取代基可以是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或囟原子，或其中咪唑环上４位和５位可用－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］连接，ｐ是３或４，该方法包括：（ａ）进行根据下式化合物的反应，式中：Ｒ、Ｒ↑ ［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｙ和Ｘ如上述定义，＊＊＊（ＩＩ）＊＊＊（ＩＩＩ）或（ｂ）式（Ⅳ）的胺与式＊＊＊的二酮反应，继之加入式Ｒ↑［５］ＣＨ（ＮＨ↓［２］）↓［２］的胺或其三聚物，其中各自的Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］都是Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］烷基，＊＊＊（ＩＶ）在任一种情况下，都可任意形成该产品在药物上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
GB 1987-8-29 86208801.一种制备式(I)化合物或其在药物上可接受的盐的方法，式中R是苯基或被1个或多个取代基取代的苯基，取代基选自硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰、羟基、三氟甲基和氰基；R1和R2各自为H或C1-C6烷基，或该两种基团连接在一起和与之结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或N取代的哌嗪基，所述取代基是C1-C4烷基、C2-C4链烷基或吡啶基；或R2是氢或C1-C4烷基，R1是C3-C7环烷基，芳基、2，3-二氢化茚基或杂芳基、或者被一个或多个取代基取代的C1-C4烷基，取代基选自C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、芳基和杂芳基；R3是C1-C6烷基；Y是2-8个碳原子的亚烷基，可以是直链或支链，在X与氧原子连接的链中，至少有2个碳原子；X是用1-3个取代基任意取代的1-咪唑基，取代基可以是C1-C4烷基或囟原子，或其中咪唑环上4位和5位可用-(CH2)p连接，p是3或4，该方法包括(a)进行根据下式化合物的反应，式中R、R1、R2、R3、Y和X如上述定义，或(b)式(Ⅳ)的胺与式的二酮反应，继之加入式R5CH(NH2)2的胺或其三聚物，其中各自的R4和R5都是C1-C4烷基；在任一种情况下，都可任意形成该产品在药物上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中R是2-氯苯基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中Y是-(CH)-。4.根据上述任一项权利要求所述的方法，其中R3是乙基。5.根据上述...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯尔维库珀博士，米高约翰帕里博士，彼得爱德华克罗斯博士，肯尼思理查森博士，
申请(专利权)人：菲泽有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]