新化合物２，３，４，５，６，７－六氢－２，７－亚甲基－１，５－苯并**唑宁和１，４制造技术

本发明专利技术提供具有通式（Ｉ）的新化合物２，３，４，５，６，７－六氢－２，７－亚甲基－１，５－苯并∴唑宁和－１，４－苯并∴唑宁以及它们的药理学上适用的盐类。其中Ｒ＋［１］，Ｒ＋［２］，Ｒ＋［２＇］，Ｒ＋［３］，Ｒ＋［３＇］，Ｒ＋［４］，Ｒ＋［５］，Ｒ＋［５＇］，Ｒ＋［６］，Ｘ及Ｙ如说明书中所定义。本发明专利技术也提供此类化合物的制备方法，以及由其组成的药物组合物。这类药物具有强的止痛作用，副作用小，而且不会产生成瘾作用。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新化合物2，3，4，5，6，7-六氢-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁(2，3，4，5，6，7-hexahydro-2，7-methano-1，5-benzoxazonine)和-1，4-苯并噁唑宁(-1，4-benzoxazonine)，它们的制备工艺以及含有这些化合物的药物组合物。现有的止痛药具有副作用。近年来，为了研究发展有效而无已知副作用地止痛药，合成了为数众多的化合物。在这方面，特别应该提到的是一种类似吗啡结构的化合物，以及水杨酸衍生物。具有类似吗啡结构的化合物，如取代的吡啶羧酸衍生物，具有成瘾的性质(参见A.M.Washton，R.B.Resnick和R.A.Rawson，1979，Proceedings of the 41st Annual Scientific Meeting of the Committee on Problems of Drug Dependence，NIDA Res.Monogr.GPO，在印刷中;D.R.Jasinski，W.R.Martin和R.Hoeldtke，Clin.Pharmacol.Ther.，11，385-403/1979;D.R.Jadinski，W.R.Martin和R.Hoeldtke，Clin.Pharmacol.Ther.，12，613-649/1971)。但在某些情况下，许多用合成方法制备的止痛药，尽管其结构不同于吗啡，但或多少地仍具有这种性质。水杨酸衍生物在胃内的相容性差，长期使用会引起肾损伤(参见E.Arrigoni-Martelli，Inflammation;Antiinflammatories，pub.Spectrum，New York，343及下页等，1977;P.L.Boardman和E.D.Hart，Clinical Measurement of the antiinflammatory effects ofsalicylates in rheumatoid arthritis，B.M.J.，4，264-268/1967;H.E.Paulus和M.W.Whitehouse，Nonsteroid antiinflammatory agents，Ann.Rev.Pharmacol.，13，107-125/1973)。欧洲专利第80302724.2号说明书中介绍了一种作用于中枢神经系统的化合物，其通式为 联邦德国第2422309书中介绍了2，3，4，5，6，7-六氢-1，6-亚甲基-1H-4-苯并偶氮宁(2，3，4，5，6，7-hexahydro-1，6-methano-1H-4-benzazonine)衍生物，可作为止痛剂、镇咳和镇静剂。但是，其结构相似性与本专利技术的化合物相比，相差很远。令人惊异的是，我们发现具如下通式(Ⅰ)的化合物却是强效止痛药，其副作用小，并且没有成瘾的性质。本专利技术提供具有下述通式的化合物及其药用的酸加成盐类 式中R1是氢原子或C1～C4烷基，或R1能同R5或R5′形成另一附加的五元、六元或七元环，用-(CH2)n-或-(CH2)m-Z-(CH2)o-表示，这里n为2，3或4，m和o为0，1，2或3，m+o为1，2或3，Z为氧原子或硫原子，或是SO2，NR10基，R10可为氢原子，C1～C4烷基或C2～C5酰基;R2和R2′为氢原子或C1～C4烷基，其中至少有一个是氢原子;R3和R3′为氢原子，C1～C4烷基或苯基，且其中至少有一个是氢原子;R4为氢或卤原子(氯或溴)，羟基，C1～C2烷氧基或C1～C4烷基，取代基处在氧原子的邻位或对位;R5和R5′为氢原子，C1～C4烷基，或同R1形成一个如上面所规定的环;R6为氢原子或C1～C4烷基;X为NR7，Y为CH2或X为CH2，Y为NR7，R7为氢原子或C1～C4烷基。按照本专利技术，C1～C4烷基和C2～C5酰基可以是直链，也可是支链。C1～C4烷基最好选用甲基、乙基或异丙基，而甲基尤其优先选用。当R1同R5或R5′形成环时，优先为-(CH2)n-，n最好为3。通式(Ⅰ)表示的化合物很容易生成具有生理适应性的盐类。例如，可同无机盐，如盐酸、氢溴酸和硫酸生成盐，它可同有机酸，如乙酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、柠檬酸、苹果酸和富马酸生成盐。通式(Ⅰ)表示的化合物通常以外消旋物的形式存在，但可拆解为光学对映体，并能以纯光学对映体的形式使用。迄今为止，通式(Ⅰ)表示的化合物及其衍生物在文献中尚未见报导，它们具有新型的结构，其优良的药理性质很不寻常。在以通式(Ⅰ)代表的化合物中，5位上为氮原子的区域异构体具有更高的效能，这一亚组里特别有效的化合物可用以下通式表示 式中R1为氢原子或C1～C4烷基;R2和R2′为氢原子或C1～C4烷基，且其中至少有一个是氢原子;R3和R3′是氢原子，C1～C4是烷基或苯基，其中至少有一个是氢原子。这一亚组中的实例包括2，3，4，5，6，7-六氢-2-甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁(式ⅠA中R1，R2，R2′，R3，R3′都是氢原子)和2，3，4，5，6，7-六氢-2，6-二甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁(式ⅠA中R2是甲基，R1，R2′，R3和R3′为氢原子)。在以通式(Ⅰ)表示的化合物中，R1和R5或R1和R5′之间有一附加环时，以下通式表示的亚组尤其重要 式中R2和R2′为氢原子或C1～C4烷基，其中至少有一个是氢原子;R4为氢、氯、溴原子，C1～C2烷氧基，C1～C4烷基或羟基，取代基在氧原子的对位或邻位;R5为氢原子或C1～C4烷基;R6为氢原子或C1～C4烷基。作为其中一例，所述及是B/C反式1，2，3，4，4a，9a-六氢-4-甲基-4a，9-(3-氮杂亚丁基)-氧杂蒽(式ⅠB中R6为甲基，R2，R2′，R4和R5均为氢原子)。通式(Ⅰ)代表的化合物中，在药效上特别具有重要性的是六氢吖庚因环与二氢苯并吡喃环系的相互空间排列。对通式(ⅠA)和(ⅠB)代表的化合物来说，这些环系的彼此相对位置也是构成强效的重要原因。在通式(Ⅰ)中，R7为氢原子时所代表的化合物，可从相应的具通式(Ⅰ)内酰胺开始来制备，但其中，X为NH，Y为CO，或者X为CO，Y为NH，其他的取代基如上所规定。R7为氢原子时通式(Ⅰ)代表的化合物也可由相应的内酰胺还原得到。用内酰胺还原时，可使用复合氢化物、甲硼烷、催化氢化和其他已知工艺进行，最优先采用的是，在诸如乙醚、二噁烷或四氢呋喃等惰性溶剂中，用氢化铝锂作还原剂。已经证明，在反应活性较低的内酰胺或能同氢化铝锂形成复合物的情况中，反应混合物中加入活化剂(如三氯化铝)是很有好处的。在通式(Ⅰ)中R7为C1～C4烷基时所代表的化合物，如甲基化合物，可优先借助于洛伊卡特-瓦尔赫(Leuckart-Wallach)反应(甲酸/甲醛或其他醛类)，由N-甲基化作用制得，或者采用十分普通的方法，在碱性条件下与烷基化试剂RX1反应制得。在这种情况下，R为C1～C4烷基，X1为卤原子、磺酸盐基或其他易被除去的基团。进一步，烷基化可由本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式为：＊＊＊（Ⅰ）的２，３，４，５，６，７－六氢－２，７－亚甲基－１，５－苯并＊唑宁和－１，４－苯并＊唑宁化合物，其中Ｒ↑［１］为氢原子或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基，或者与Ｒ↑［５］或Ｒ↑［５］＇一起代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ －或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｚ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－，其中ｎ为２，３，或４，ｍ和ｏ为０，１，２，或３，ｍ＋ｏ为１，２，３，Ｚ为氧原子、硫原子、ＳＯ↓［２］或ＮＲ↑［１０］，其中Ｒ↑［１０］为氢原子、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［２］～Ｃ↓［５］酰基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２］＇为氢原子或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基，它们之中至少有一个是氢原子；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３］＇为氢原子、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基或苯基，它们之中至少有一个是氢原子；Ｒ↑［４］为氢原子或卤素原子、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［２］烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基或羟基，取代基在氧原子的邻位或对位；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５］＇为氢原子或与Ｒ↑［１］一起具有上面给出的意义；Ｒ↑［６］为氢原子或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基；Ｘ和ＮＲ↑［７］，Ｙ为ＣＨ↓［２］，或者Ｘ为ＣＨ↓［２］，Ｙ为ＮＲ↑［７］，Ｒ↑［７］为氢原子或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基；以及它们的药理学上适用的盐类。...

【技术特征摘要】
DE 1986-9-8 P3630539.11、通式为的2，3，4，5，6，7-六氢-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁和-1，4-苯并噁唑宁化合物，其中R1为氢原子或C1～C4烷基，或者与R5或R5′一起代表-(CH2)n-或-(CH2)m-Z-(CH2)o-，其中n为2，3，或4，m和o为0，1，2，或3，m+o为1，2，3，Z为氧原子、硫原子、SO2或NR10，其中R10为氢原子、C1～C4烷基或C2～C5酰基；R2和R2′为氢原子或C1～C4烷基，它们之中至少有一个是氢原子；R3和R3′为氢原子、C1～C4烷基或苯基，它们之中至少有一个是氢原子；R4为氢原子或卤素原子、C1～C2烷氧基、C1～C4烷基或羟基，取代基在氧原子的邻位或对位；R5和R5′为氢原子或与R1一起具有上面给出的意义；R6为氢原子或C1～C4烷基；X和NR7，Y为CH2，或者X为CH2，Y为NR7，R7为氢原子或C1～C4烷基；以及它们的药理学上适用的盐类。2、按权利要求1的化合物，其中的X为NR7，Y为CH2。3、按权利要求2的化合物，通式为其中R1为氢原子或C1～C4烷基;R2、R2′、R3和R3′的意义同权利要求1。4、按权利要求1的化合物，通式为其中R2、R2′和R4的意义与权利要求1相同，R5为氢原子或C1～C4烷基，R6为氢原子。5、按权利要求1的化合物，其中R1为氢原子或是与R5′一起代表-(CH2)n-;R2为氢原子或C1～C4烷基;R2′、R3、R3′和R5为氢原子;R4为氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗里德里希艾登，彼得迈那，于尔根许尼曼，
申请(专利权)人：马道斯博士有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]