喹唑啉酮化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供新颖的喹唑啉酮化合物及其盐类，以及它们的制备方法和含有上述化合物作为活性组分的药剂。其中所述化合物的分子式为：式中，Ｒ是氢原子或低烷基，Ｒ＋［１］是低烷基、取代或未取代的苯基或芳烷基，Ｒ＋［２］、Ｒ＋［３］、Ｒ＋［４］和Ｒ＋［５］是相同或不同的基团，各自为氢原子、卤素原子、低烷基、低烷氧基、低烷氧基羰基或低烷氧基羰基－低链烯基，或者Ｒ＋［２］、Ｒ＋［３］、Ｒ＋［４］和Ｒ＋［５］中相邻两个基团合起来形成亚甲二氧基，而其他两个是氢原子。此种化合物及其盐类可用于预防和治疗各种糖尿病并发症。（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新颖的，特别涉及1)预防和治疗各种糖尿病并发症用的，分子式为 的新颖喹唑啉酮化合物及其盐类，式中，R是氢原子或低烷基;R1是低烷基、取代或未取代的苯基、或者芳烷基;而R2、R3、R4和R5为相同或不同的基团，各自可分别为氢原子、卤素原子、低烷基、低烷氧基、低烷氧基羰基、或低烷氧基羰基-低链烯基，或者R2、R3、R4和R5中两个相邻基团合起来形成亚甲二氧基，而其他两个基团为氢原子;2)所述化合物及其盐类的制备方法;3)一种含有所述化合物作为活性组分的药剂。众所周知，糖尿病并发症包括糖尿病神经官能症、糖尿病白内障、和诸如糖尿病视网膜炎、糖尿病肾变病之类的糖尿病所引起的微血管病等，这些并发症均由山梨醇之类的多元醇在体内积累所诱发，其中山梨醇是藉助体内醛糖还原酶的作用，从已糖转化而来[参看The New England Journal of Medicine，Vol.288，831-836(1973)]。为预防和治疗糖尿病并发症，迄今人们已提出种种能抑制多无醇在体内积累的醛糖还原酶抑制剂，例如具有苯并二氢吡喃(Chromane)环的化合物(参见Japanese Patent FirstPublication Nos.53653/1978 and 45185/1982，and U.S.Patent 4，117，230)，具有噻唑烷环的化合物(参看(Japanese Patent First Publication No.104876/1981)，和具有2，3-二氮杂萘环的化合物(参看Japanese Patent First Publication No.95582/1979)等。此外，虽然某些喹唑啉酮化合物已为人们所知，例如3，1′-二甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮[参看Chemie Berichte，Vol.103，2394(1970)]和3，1′，3′-三甲基-螺1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]-2，2′，5′-三酮[参看Chemie Berichte，Vol.110，3849(1977)]，但对这类喹唑啉酮化合物的药理学活性却前所未闻。本专利技术人对各种[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]螺环化合物及其药理学活性进行了大量研究，意外地发现，以分子式(Ⅰ)所表示的化合物，即在已知的[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑啉]螺环化合物的1′-和3′-位置处无取代基的新化合物具有极好的醛糖还原酶抑制效能。本专利技术的目的在于提供一类具有极好的醛糖还原酶抑制效能，因而能用于预防和治疗糖尿病并发症的新颖喹唑啉酮化合物。本专利技术的另一个目的是提供所述新颖化合物的制备方法。本专利技术的进一步目的是提供用于制备所述新颖喹唑啉酮化合物的新颖中间体。本专利技术的更进一步目的是提供一种适合糖尿病并发症预防和治疗用的药剂。通过以下描述，本专利技术的上述和其他目的，及其优点对于该
中的熟练人员将是显而易见的。本专利技术的化合物系具有上述分子式(Ⅰ)的结构。分子式(Ⅰ)中的取代基系指下列基团术语“低烷基”表示具有1至5个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或正戊基、异戊基等。术语“低烷氧基”系指包含1至5个碳原子的直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基等、术语“取代或未取代苯基”系指苯基或被选自由一个低烷基或一个卤素原子组成的基团所取代的苯基，例如在烷基部分包含1至5个碳原子的烷基-苯基(如甲基苯基、乙基苯基、正丙基苯基、异丙基苯基、正丁基苯基、正戊基苯基等);和囟代苯基(如氯代苯基、氟代苯基溴代苯基)。术语“芳烷基”系指在烷基部分包含1至3个碳原子的苯基烷基，如苄基和苯乙基等。术语“卤素原子”系指氟、氯或溴。术语“烷氧基羰基”系指包含2至6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，如甲氧羰基(甲酯基)、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、正戊氧羰基等。术语“低烷氧羰基-低链烯基”系指被上述定义的低烷氧基羰基所取代的，包含2至6个碳原子的直链或支链链烯基，例如甲氧羰基乙烯基、乙氧羰基乙烯基、正丙氧羰基乙烯基、异丙氧羰基乙烯基、正丁氧羰基乙烯基、正戊氧羰基乙烯基等。分子式(Ⅰ)中较佳取代基团如下R为氢或C1-4烷基;R1为C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、卤代苯基或苯基-C1-2烷基;R2、R3、R4和R5各自为氢、卤素、C1-4烷基、C2-5烷氧基羰基、或C2-5烷氧基羰基-C1-4链烯基，或者由R2、R3、R4和R5中相邻两个基团所形成的亚甲二氧基。本专利技术的较佳化合物是由分子式(Ⅰ)所表示的，并符合下列条件的化合物即式中R是氢或C1-4烷基;R1是C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、卤代苯基或苯基-C1-2烷基;而R2、R3、R4和R5为相同或不同的基团，各自可以是氢、卤素、C1-4烷基、C2-5烷氧基羰基或C2-5烷氧基羰基-C2-4链烯基，或者R2、R3、R4和R5中相邻两个基团合起来形成亚甲二氧基，而另外两个基团是氢。本专利技术的更佳化合物是由分式(Ⅰ)所表示的，且符合下述条件的化合物即式中R是氢或C1-4烷基;R1是C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、卤代苯基或苯基-C1-2烷基;R2是氢、卤素或C1-4烷基;R3和R4可以是相同或不同的基团，各自为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-5烷氧基羰基或C2-5烷氧基羰基-C2-4链烯基，或者R3和R4合起来形成亚甲二氧基;而R5是氢或卤素。本专利技术的最佳化合物是由分子式(Ⅰ)所表示的，并符合下述条件的物质即式中R是氢、甲基或异丁基;R1是甲基、正丁基、苯基、甲基·苯基、氯代苯基或苄基;R2是氢、氯或甲基;R3和R4可以是相同或不同的基团，各自为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧羰基或乙氧羰基乙烯基，或者R3和R4合起来形成亚甲二氧基;而R5是氢、氟或氯。本专利技术的特佳化合物是由分子式(Ⅰ)所表示的，并符下述规定的物质即式中R是氢或异丁基;R1是甲基、正丁基、戊基、甲基-苯基、氯代苯基或苄基;R2是氢或甲基;R3是氢、氟、氯、溴、甲基或乙氧羰基;R4是氢、氟、氯、甲基或甲氧基，或者R3和R4合起来形成亚甲二氧基;而R5是氢、氟或氯。在另一较佳实施例中，R是氢或C1-4烷基;R1是C1-4烷基;R2是氢;R3是卤素;R4是氢、卤素或C1-4烷基;以及R5是氢或卤素。特别是，R为氢或异丁基;R1为甲基;R2为氢;R3为氟、氯或溴;R4为氢、氯或甲基;以及R5为氢或氯。本专利技术的化合物(Ⅰ)分子中有一不对称碳原子，因此所述化合物可以包括两个旋光异构体。本专利技术包括这些旋光异构体及其外消旋混合物。按照本专利技术，R为氢原子的化合物(Ⅰ)，亦即分子式为 的化合物或其盐可通过下述步骤制备，分子式(Ⅰ-a)中，R1、R2、R3、R4和R5的定义均与前述相同。(A)使分子式(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物进行环化反应，式中R6是低烷基，Z1是氧原子或硫原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分子式为：＊＊＊的喹唑啉酮化合物或其盐类，式中，Ｒ是氢原子或低烷基；Ｒ↑［１］是低烷基、取代或未取代的苯基，或者芳烷基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以是相同或不同的基团，各自为氢原子、卤素原子、低烷基、低烷氧 基羰基或低烷氧基羰基－低链烯基，或者Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中两个相邻基团合起来形成亚甲二氧基，而另外二个基团为氢原子。

【技术特征摘要】
1.一种分子式为的喹唑啉酮化合物或其盐类，式中，R是氢原子或低烷基；R1是低烷基、取代或未取代的苯基，或者芳烷基；R2、R3、R4和R5可以是相同或不同的基团，各自为氢原子、卤素原子、低烷基、低烷氧基羰基或低烷氧基羰基-低链烯基，或者R2、R3、R4和R5中两个相邻基团合起来形成亚甲二氧基，而另外二个基团为氢原子。2.据权利要求1所述的化合物，其中R1是低烷基、苯基、低烷基-苯基、低卤代苯基或芳烷基。3.据权利要求1所述的化合物，其中R是氢原子或C1-4烷基;R1是C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、卤代苯基或芳烷基;R2、R3、R4和R5可以是相同或不同的基团，各自为氢、卤素、C1-4烷基、C2-5烷氧基羰基或C2-5烷氧基羰基-C2-4链烯基、或者R2、R3、R4和R5中两个相邻基团合起来形成亚甲二氧基，而另外两个基团是氢。4.据权利要求3所述的化合物，其中R是氢原子或C1-4烷基;R1是C1-4烷基、苯基、C1-4烷基-苯基、卤代苯基或苯基-C1-2烷基;R2是氢、卤素或C1-4烷基;R3和R可以是相同或不同的基团、各自为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-5烷氧基羰基或C2-5烷氢基羰基-C2-4链烯基，或者R3和R4合起来形成亚甲二氧基;R5是氢或卤素。5.据权利要求4所述的化合物，其中R是氢、甲基或异丁基;R1是甲基、正丁基、苯基、甲基-苯基、氯代苯基或苄基;R2是氢、氯或甲基;R3和R4可以是相同或不同的基团，各自为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基羰基或乙氧基羰基-乙烯基，或者R和R合起来形成亚甲二氧基;而R5是氢、氟或氯。6.据权利要求4所述的化合物，其中R是氢或异丁基;R1是甲基、正丁基、苯基、甲基-苯基、氯代苯基或苯基;R2是氢或甲基;R3是氢、氟、氯、溴、甲基或乙氧羰基;R4是氢、氟、氯、甲基或甲氧基，或R3和R4合起来形成亚甲二氧基;而R5是氢、氟或氯。7.据权利要求4所述的化合物，其中R是氢或C1-4烷基;R1是C1-4烷基;R2是氢;R3是卤素;R4是氢、卤素或C1-4烷基;而R5是氢或卤素。8.据权利要求7所述的化合物，其中R是氢或异丁基;R1是甲基;R2是氢;R3是氟、氯或溴;R4是氢、氯或甲基;而R5是氢或氯。9.如权利要求8所述的化合物，它是6-氯-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：山田义久，松冈雄三，松本守，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]