在ｐＨ值约３到８．５，镁离子浓度约０．００５到０．５Ｍ的条件下，可制得非肠道使用的性质有所改进的胰岛素制剂。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术介绍一种含镁离子的制剂，此制剂在治疗中显示出的性质比以往有所改进。用于治疗糖尿病的胰岛素制剂包括胰岛素溶液和胰岛素悬浮液，胰岛素悬浮液(均具有持续作用)的pH值在7左右。胰岛素溶液的pH值或者在3左右(快速作用及持续作用的溶液)或者在7左右(反快速作用的溶液)。之所以在胰岛素溶液的两个pH均之间有个间隙，是因为无论有锌离子(Frederiq和NeurathJ.Am.Chem.Soc.72(1950)，2684-91，图4)还是无锌离子(Tanford and EpsteinJ.Am.Chem.Soc.76(1954)，2163-69，图1)，在其等电pH(约5.3)附近，胰岛素在水中的溶解度都很低。由于胰岛素易于因脱酰胺作用而被降解，所以，酸性胰岛素现在并没有象在胰岛素世纪的初期那样得到广泛使用。本专利技术基于下述惊人的发现1)在镁离子浓度约0.05到0.5摩尔/升，pH范围约4到6.2(即在胰岛素等电点附近)的条件下，可制得浓度与治疗过程中使用的浓度相符的胰岛素溶液。2)既使在pH范围为了到4这样一个对胰岛素来说化学不稳定的不适情况下，只要AsnA21被一个不含氨基的氨基酸残基所代替，那么在镁离子浓度约0.005-0.5M时，就能制得可使用的胰岛素衍生物溶液。3)pH在6.2-8.5时，只要有0.005-0.5M的镁离子的存在，也能得到一种含有或不含有胰岛素沉淀的胰岛素溶液。本专利技术所述制剂拥有许多优于以前传统胰岛素制剂的性质。就1)而言，我们惊人地发现，在pH4到6.2时，许多镁盐(如氯化镁)本身或与相应的钠盐，钾盐，铝盐(见下面例1)相比对胰岛素都有一种促溶作用，与相应的钠，钾，铝盐(见下面的例1)相比。不同的镁盐溶液具有相同的效应。因此可以得出结论，在pH4到6.2时，不同浓度的镁离子是影响胰岛素溶解度的关健参数。名词镁离子包括自由的和键合的镁离子。我们还惊奇地发现，本专利技术的胰岛素溶液，在其pH约为4到6.2时，可以含有鱼精蛋白而不全有鱼精蛋白-胰岛素复合物的沉淀。直到pH调至7时，此复合物才沉淀出。钙离子也能增加胰岛素溶液在pH为4到6.2时的可溶性。但是在模拟生理条件下的体外实验结果表明，肌肉注射含有钙离子的溶液，既使钙离子的浓度远低于0.05M，也将导致碳酸钙及磷酸钙的沉淀。另一些实验表明，注射照本专利技术备制的溶液不会产生相应的镁化合物沉淀。由于钙化合物沉淀在肌肉中是有害的(因为可能引起人工钙化)，本专利技术的胰岛素制剂中所含的游离钙离子量不应比细胞外液相应的钙离子水平高出得太多。可取的作法是本专利技术制剂含有少于约10mm10mM的钙。要求再高一些，那么就要少于约2mM。到目前为止就本专利技术者所知，涉及含镁离子胰岛素溶液的现行技术没有考虑pH4到6.2这样一个范围，也没有考虑0.005到0.5摩尔/升的镁离子浓度。丹麦书第63，000号介绍了由胰岛素，持续剂(即鱼精蛋白)及镁离子形成的复合物悬浮制剂，它的pH范围在6.5到7，镁浓度低于0.004M。美国书第4，196，196号介绍了一种能促进病态血管灌注和再灌注能力的混合物，它含有葡萄糖，胰岛素及乙二铵四乙酸镁二钾盐。此例所给出的制剂含有0.02胰岛素单位/毫升。美国书第4，472，385号介绍了在pH范围7到8时，锌能稳定胰岛素溶液。当加了约0.0004到0.01M的钙或镁离子后胰岛素溶液会更稳定，而已知例中镁浓度的上限是0.002M。上述三个专利所涉及的不在本专利范围之内。按照此专利技术，前面所述浓度的镁离子可以加到含有胰岛素或胰岛素衍生物的溶液中去。假如需要的话，还可含有沉淀的胰岛素或沉淀的胰岛素衍生物，它们都具有使药效持续的作用。为了皮下注射，加入镁离子能获得一种可快速开始作用的溶液;或者加入鱼精蛋白，能使溶液持续作用。假如本专利技术混合物中再含有一种沉淀的胰岛素或一种沉淀的胰岛素衍生物的话，就获得了一种两相制剂。与以往的两相胰岛素制剂相比，此专利技术给出的两相制剂能更快速地启始降血糖作用。沉淀胰岛素的两个例子是锌胰岛素结晶及鱼精蛋白-锌-胰岛素结晶。本专利技术之前简述所以本专利技术给出的是这样的胰岛素溶液，它含有或不含有一种胰岛素沉淀，用于非肠道服用;其pH范围在3到8.3，镁离子浓度范围在0.00到0.5M。溶解的胰岛素浓度在20到500胰岛素单位/毫升的范围内。从工艺上考虑，此胰岛素制剂中可以有稳定剂和防腐剂。本制剂中还可以有鱼精蛋白，其浓度范围是胰岛素重量的8-40%(重量/重量)，最好是10-30%(重量/重量)。本专利技术特性由于本专利技术的胰岛素溶液中不含阻滞性物质，所以这里的胰岛素的吸收比对照中的胰岛素(见下面的例2-9及11)快出许多。这种特性对于快速作用的胰岛素非常有用，特别是还采用了多次注射方式(这时要在每顿饭前用胰岛素)时。因为这种胰岛素作用开始得快，所以相对于传统的快速作用胰岛素，它可以在更接近吃饭的时候使用。而且它又传统的消失得快些，这就减少了饭后低血糖的危险。本专利技术的胰岛素溶液pH范围在3-6.2，这对泵灌注也非常有用，因为这时不会有二氧化碳从导管扩散进来而导致胰岛素沉淀下来。这种沉淀偶尔会出现在中性灌注溶液中，据说是因为二氧化碳导致pH降低而产生的。本专利技术的胰岛素溶液，当含有胰岛素重量的5%(重量/重量)以上，较好的是8%以上，更好的是10%以上的鱼精蛋白时，相对于对照胰岛素(见下面的例4和5)，给猪皮下注射后会延长它的吸收。鱼精蛋白的含量建议在50%(重量/重量)以下，更好的是在40%以下，再更好一些是在30%以下。本专利技术的鱼精蛋白胰岛素制剂要优于持续作用的中性胰岛素鱼精蛋白悬浮液，因为省去了麻烦的沉淀过程。已知的中性鱼精蛋白胰岛素制剂是悬浮液，所以本专利技术的鱼精蛋白胰岛素制剂希望pH值低于6.2左右。本专利技术的溶液被认为尤其适合于在多次注射胰岛素的治疗过程中使用钢笔式的注射器。本专利技术的讨论本专利技术的制剂可含有一种天然产生的胰岛素和/或一种由此衍生出来的衍生物。建议本专利技术实施的胰岛素是人的，猪的和牛的，而其中最好的又是人的。但是，其它天然胰岛素也可用于本专利技术的实施中。最好使用高纯度的胰岛素。在本专利技术的正文中，当名词胰岛素作为复数名词或整体名词来用时，它既包括天然胰岛素又包括胰岛素衍生物。在天然胰岛素和胰岛素衍生物之间还存在着一些性质上的差异。这里，胰岛素(的)衍生物指的是这样的肽，它具有降血糖效应，其氨基酸组成大致与人胰岛素相同，当然它的一小部分氨基酸残基可被其它一些氨基酸残基替换，B链的C端羟基可以被保护起来也可以不被保护。这样的一些衍生物被特别描述在两个欧洲专利申请中，专利号为86301755及86306721，其内容因此被我们所参考。当按本专利技术使用人，猪或牛的胰岛素时，胰岛素中锌的含量一定要低，最好低于0.1个锌离子/六聚体〔相当于低于胰岛素重量的0.02%(重量/重量)〕，这样当pH高于4或溶液中含有鱼精蛋白时才不会有胰岛素沉淀下来。锌胰岛素晶体中可以没有锌，譬如在pH为5时由于盐折而形成沉淀(SchlichtkrullAcfa Chem Scand 10(1956)，1455-58)。但是，假如有能络合锌的试剂(如柠檬酸)存在的话，锌的浓度可以高些。当使用的是胰岛素衍生物时，锌的浓度本文档来自技高网...
【技术保护点】
至少含２０胰岛素单位／毫升的非肠道使用胰岛素制剂；这种制剂由胰岛素或它的衍生物的溶液组成；制剂中还含镁离子，其浓度范围约在０．００５到０．５Ｍ，其ＰＨ值在３到８．５，最好在８以下；起持续作用的胰岛素或其衍生物的沉淀可有可无。
【技术特征摘要】
DK 1987-7-10 3569/87;DK 1986-10-20 5033/861.至少含20胰岛素单位/毫升的非肠道使用胰岛素制剂；这种制剂由胰岛素或它的衍生物的溶液组成；制剂中还含镁离子，其浓度范围约在0.005到0.5M，其PH值在3到8.5，最好在8以下；起持续作用的胰岛素或其衍生物的沉淀可有可无。2.权利要求1所述的制剂，其特征在于它是一种溶液。3.前面任何一项权利要求中所述的制剂，其PH范围约在4.～6.2之间，最好有浓度大于0.05M的镁离子。4.前面任何一项权利要求中所述的制剂，其镁离子浓度大于0.01M，大于0.05M更好，最好的浓度范围是0.08M到0.3M。5.权利要求1中所述的制剂，其活性范围小于500胰岛素单...
【专利技术属性】
技术研发人员：克拉斯霍格约尔根森，
申请(专利权)人：诺沃工业联合股票公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
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