治疗白内障的药物配方组成比例

本发明专利技术涉及含有下式的化合物的用于治疗白内障的药物组合物及其应用，该化合物的结构如（Ｉ），＿＿＿＿＿＆其中ｎ为８至２０的整数。本发明专利技术的式（Ｉ）的化合物对各种类型的白内障具有十分有效的治疗作用，因此可用作治疗白内障的药物。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗白内障的药物组合物。白内障是由于眼晶状体混浊而造成的眼疾;眼晶状体透明度降低以致不能有充足的光线到达眼底，这就造成视力的敏度减退。按照病因学，白内障分为先天性白内障(cataracta stationaris)，老年性白内障(cataracta senilis)，并发性白内障(cataracta complicata)，外伤性白内障(cataracta traumatica)，糖尿病白内障(cataract diabetica)，等等，此外还有幅射性白内障(irradiation cataract)和玻璃工人白内障(glassworker′s cataract)。所有这些都伴有视力的敏度减退，是一种严重的眼疾。尽管白内障的详细病因仍属未知，但已有人认为脂质过氧化作用可能与之有关。已经发现阿霉素，链脲菌素，阿咪唑(amizole)诱发白内障。据认为阿霉素和链脲菌素在有机体内转化成游离基，而阿咪唑(amizole)则是过氧化氢酶的专一抑制剂〔｀在人眼晶状体中形成白内障的机理′;G.Duncan ed.Academic press，New York，pp.117-150(1981)〕。另外还证实，眼晶状体内过氧化脂肪水平增高可以使人患白内障〔Current Eye Res.，3，67-81(1984)〕。因此，既便还有许多细节仍未澄清，以这些机制为根据实施治疗白内障还有相当的距离，但已经证实游离基分子和活泼氧化物(如过氧化物，过氧化氢，氢氧化物游离基)均与诱发白内障有关。因此，可以说白内障的常规治疗方法实际上局限于外科手段。外科手段包括在眼球中剥开晶状体，及从眼球中摘除整个晶体，这就必然造成角膜切口和结扎，以及晶状体内的手术创伤。即使是实施最新的外科技术，也必然会给患者带来麻烦。如果可能，药物治疗是最好的方法，但由于眼晶状体中的代谢很慢，至今仍被认为是不可能的。据说滴注谷胱甘肽治疗白内障在某种程度上是有效的，但许多专家对其效果如何仍持怀疑态度。专利技术者在维生素C分子的2-位羟基上引入取代基，合成了维生素C的衍生物，并证实了这些衍生物作为抗氧化剂的有效性〔欧洲专利公告(已公开)No.0146121〕。后来专利技术者发现了所说的维生素C衍生物对循环系统有改善作用，如抗心律不齐，抗心肌梗塞，抗脑血栓，预防老年性精神障碍。其作用方式是这些衍生物具有清除游离基团的作用〔欧洲专利公告(已公开)No.0202589〕。作为进一步的研究结果，专利技术者发现了维生素C的某些衍生物对白内障有治疗作用，他们还研究了这些衍生物的生物利用度和含有这些衍生物的药物制剂，直到完成本专利技术。因此本专利技术提供了含有式(Ⅰ)化合物的治疗白内障的药物组合物，式(Ⅰ)如下 其中n为8至20的正整数。在上述化合物的结构式中，n所代表的整数最好为9至18，特别是代表9至17所形成的直链烷基最理想。化合物可以是D-异构体或L-异构体，而以L-异构体较好。在前文所引的欧洲专利公告(已公开)No.0146121中详细地叙述了，式(Ⅰ)化合物的生产方法和物理、化学性质。当把式(Ⅰ)化合物用作治疗白内障的药物时，通常以药物组合物的剂型(如片剂，胶囊，滴眼液或眼膏)口服或肠道外给药。这些剂型的生产方法是众所周知的，即将式(Ⅰ)化合物与众所周知的药物上可以接受的添加剂(如载体，赋形剂或稀释剂)混合而成。例如，对于滴眼液来说，将约0.001-3%(重量/体积)最好是约0.01-1%(重量/体积)式Ⅰ化合物加到基质中，制成水溶液或悬浮液。本专利技术滴眼液的pH值应调至约4-10，最好是5-9。为了使成品无菌，应对本专利技术的滴眼液成品进行消毒。消毒方法可以在制备滴眼液的任何步骤进行。至于给药方法，按照患者的情况，每天以1至4次不等，每次以1至数滴滴眼。这种滴眼液还含有药物上可以接受的添加剂，如调节pH值的缓冲剂(如磷酸盐缓冲剂，硼酸盐缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂，酒石酸盐缓冲剂，乙酸盐缓冲剂);等渗剂(如山梨醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇，葡萄糖和氯化钠);防腐剂(如氯代苄烷铵，对羟基苯甲酸酯，苄醇，对氯-间二甲基苯酚，氯甲酚，苯乙醇，山梨酸，山梨酸盐，乙基汞硫代水杨酸钠和氯丁醇);螯合剂(如EDTA钠，缩聚磷酸钠);以及增稠剂(如羧丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠)。将活性组份以约0.001-3%(重量/体积)，最好是0.01-1%(重量/体积)，与常用的眼膏基质充分混合，制得眼膏。制备本专利技术的眼膏时，最好采用将式(Ⅰ)化合物研碎、组合物消毒的方法。依据患者情况，每天施用该眼膏1至4次。作为眼膏基质，其中可以包括所说的凡士林，聚乙二醇，羧甲基纤维素。至于口服给药，使用片剂、胶囊剂时，成人每天的剂量通常为50毫克至500毫克，最好是100至250毫克。例如，通常采用下列方法制备片剂。先将式(Ⅰ)化合物与稀释剂(如乳糖)，粘合剂(如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨醇，黄蓍胶，聚乙烯吡咯烷酮)，崩解剂(如马铃薯淀粉)，和其他适合的添加剂均匀或不均匀地混合制粒。在所得到的颗粒中加入润滑剂(如硬脂酸镁，聚乙二醇，滑石粉，硅胶)等添加剂，并将其压制成所期望的形状和大小。通常的制粒方法有;将式(Ⅰ)化合物或上述混合物压缩，并破碎成粒，或者将润湿剂(如月桂基硫酸钠)加到式(Ⅰ)化合物或上述混合物中，制粒，干燥。在每一剂型中，除非与本专利技术的目的不符，本专利技术组合物可含有任何药物上可以接受的活性组份。式(Ⅰ)化合物的毒性很低，例如，小鼠急性毒性试验，甚至口服1000毫克/公斤后，未见死亡。式(Ⅰ)化合物对不同类型的白内障均有治疗作用，例如先天性白内障，老年性白内障，并发性白内障，创伤性白内障，糖尿病性白内障，对糖尿病性白内障的疗效尤为显著。式(Ⅰ)化合物在眼区内的生物利用度很高。如下面所述实验所示，式(Ⅰ)化合物与那些已知的仅清除游离基的化合物不同，它具有卓越的生物学性质。图1显示了实验动物的白内障病程进展，其中0-Ⅳ代表病程进展的阶段，纵坐标代表每一阶段动物的百分比(%)。实验1试验程序从Shizuoka Prefecture动物饲养公司购进4周龄的雄性S.D种属大鼠，预养5天后，按10只一组分组，然后接受试验。通过尾静脉给这些大鼠注入溶于0.002摩尔柠檬酸盐缓冲液(pH4.5)中的3.5%的链脲菌素(Sigma公司制造)溶液其剂量为70毫克/公斤。对2-0-十八烷基维生素C(n＝17;化合物(I-A)〕组，从给链脲菌素那天起给该化合物的2.5%的悬浮液，给链脲菌素3天后，给该化合物的1%的悬浮液，给药方式为口服给药，给药时间为上午9点和下午6点，剂量为200微升/100克体重(即头两天100毫克/公斤/天，从第三天往后为40毫克/公斤/天)，但是在给链脲菌素那天，给药后1小时给该悬浮液，下午6点还要给药。对维生素E组，以相同的方法，以400微升/100克(400毫克/公斤/天)的剂量，口服给乙酰维生素E(50毫克/毫升)。对于对照组，给予口服自来水200微升/100克。对晶状体的观察给链脲菌素后7，14，21，28和35天，用裂隙灯(slit lamp)(SL-5D)观察晶状体，本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产用于治疗白内障的药物组合物的方法，该方法包括将下式所代表的化合物与药物上可以接受的添加物混合，该化合物结构如下：＊＊＊其中ｎ为８至２０的整数。

【技术特征摘要】
JP 1986-12-3 288076/861.生产用于治疗白内障的药物组合物的方法，该方法包括将下式所代表的化合物与药物上可以接受的添加物混合，该化合物结构如下其中n为8至20的整数。2.按照权利要求1的方法，其中n为9至18的整数。3.按照权利要求2的方法，其中n为9至17的整数，并形成直链烷基。4.按照权利要求3的方法，其中n为9。5.按照权利要求3的方法，其中n为17。6.按照权利要求1的方法，其中的组合物为滴眼剂。7.按照权利要求6的方法，其中滴眼剂含有约0.001-3%(重量/体积)的前述化合物。8.按照权利要求6的方法，其中滴眼液还含有防...

【专利技术属性】
技术研发人员：寺尾秦次，东光佳，渡边则子，
申请(专利权)人：千寿制药株式会社，千寿制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]