**二唑-烷基-嘌呤衍生物的制备方法技术

本发明专利技术是关于新的通式为Ｉ的二唑—烷基—嘌喹衍生物和它的可作为药物用的盐通式Ｉ的化合物可用已知的方法制备，并在治疗中可作为止咳剂。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于新的噁二唑基-烷基-嘌呤衍生物以及它们可作为药物用的盐，一种制备该衍生物和含有该衍生物的药物用组合物的方法。本专利技术的新化合物在治疗呼吸器官的疾病方面是特别有用的止咳剂。本专利技术提供了新的噁二唑基-烷基衍生物(其通式为Ⅰ)和它们可作为药物用的盐。 (其中，A代表C1-C4亚烷基，和R1表示C1-C6烷基，羟烷基，卤代烷基，羧烷基，C5-C6环烷基或通式为-(CH2)n-NR2R3的氨烷基，其中n为1-3的整数;R2和R3各代表氢或C1-C4烷基或与相邻的氮原子连在一起形成一个含氮的5或6节杂环，环上可任意含有另外一个氮原子或一个氧原子作为杂原子);或R1代表苯基，羟苯基，羧苯基，苄基，或二甲氧基苄基)术语“烷基”既包括直链基团也包括支链基团。苄基最好是3，4-二甲氧基苄基。通式Ⅰ的化合物盐可以是该化合物与无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸)或有机酸，如羧酸或磺酸(如醋酸，酒石酸，马来酸，乳酸，柠檬酸，抗坏血酸，苯甲酸，羟苄基苯甲酸，烟酸，甲磺酸或甲苯磺酸等)形成的盐。上述盐是酸加成盐。通式Ⅰ的化合物也可以是与碱(如碱金属碱和碱土金属碱，例如钠，钾，钙，镁等)形成的盐。该盐也可以是配盐(如与1，2-乙二胺形成的盐)。自然界中的有机物和它们的衍生物长期以来就已被用作为治疗呼吸器官疾病的止咳剂了。尤其是为此目的而使用的吗啡型化合物，最著名的具有代表性的止咳剂是可待因。这种化合物以一种非特效的方式作用于中枢神经系统，并有一些不希望的副作用。可待因特别危险的副作用是有呼吸阻塞性。在过去的十年中，人们企图制备一种能在有效的用药量内完全没有上述副作用，或使副作用降到很小的程序的止咳剂。作为上述新型的止咳剂，我们可以提到某些含1，2，4-噁二唑环的有机化合物(如奥索拉明(OXOLAMIN)和普瑞诺嗪(PRENOXDIAZIN))。近来，因出现了一组新化合物，使含1，2，4-噁二唑环的止咳剂种类增多，该新化合物中的1，2，4-噁二唑环通过一个烷基链连结到1，3-二甲基黄嘌呤构成的第7位氮原子上。另外，上述化合物显示出呼吸作用的显著改善和有效的支气管作用，并有适当的毒性(匈牙利专利186607)。本专利技术的目的是提供用1，2，4-噁二唑环取代的新嘌呤衍生物，它具有比至今已知所有化合物更强的治疗性能。上述目的可通过提供新的通式为Ⅰ的1，2，4-噁二唑衍生物而实现。我们惊奇地发现通式为Ⅰ的化合物显示出突出的强的止咳效果。在研究化学结构和治疗活性之间的相互关系时，我们得到了意外的结论在通式Ⅰ的化合物中，嘌呤环使1，2，4-噁二唑的止咳效果比用甲基在1位上取代的相似衍生物的止咳效应高出一半。通式Ⅰ的化合物与匈牙利专利186607号公开的1，3-二甲基黄嘌呤-噁二唑的不同之处在于嘌呤环1位氮原子上没有甲基，而现有技术的化合物中存在有甲基。1，3-二甲基黄嘌呤的生物活性比3，7-二甲基黄嘌呤更高，这个新效果是非常惊人的。通过其与通式Ⅱ的化合物进行的比较试验的结果可看出1，2，4-噁二唑环对突出的高的止咳性起了重要作用。通式Ⅱ的化合物含有与通式Ⅰ相同的嘌呤环，但不含闭合的1，2，4-噁二唑环。 通式Ⅱ的化合物实际上无止咳作用。通式Ⅰ化合物的止咳作用是很强的，其止咳作用不但比上述噁二唑型止咳剂更强而且还超过可待因几倍。通式Ⅰ化合物的另一个治疗优点是它的合适的毒性。此外，值得注意的是根据老鼠和兔的试验，通式Ⅰ的化合物与吗啉型止咳剂的效果相反，通式Ⅰ化合物明显出无呼吸抑制作用，并且有合适的运气管-肺的活性。上述事实可通过表1中第1号化合物的ID50毫克/千克值来说明。表1中第1号化合物是3，7-二氢-3-甲基-7/(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基/-1H-嘌呤-2，6-二酮(最有代表性的通式Ⅰ化合物的样品);表1中还公开了两种已知的1，2，4-噁二唑型止咳剂，可待因和右甲吗喃(吗啡型参照化合物)，用它们来减轻因喷雾15%的柠檬酸而引起的咳嗽。试验化合物是在测定止咳活性前一个小时从口加入。用几内亚猪作为试验动物。/方法Arzneimittle Forschung 1966，617-621/。第5号试验化合物是2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰胺肟(acetamidoxime)(通式Ⅰ的起始物质)。从表1中看出第1号化合物的止咳作用的绝对强度明显的比第2-4和6号参照化合物更强。第5号化合物黄嘌呤基偕胺肟衍生物的作用特别小。表 1治疗几内亚猪因喷雾15%柠檬酸而引起的咳嗽，试验化合物用口服引入体内。试验化合物序号 试验化合物的化学命名 止咳效应口服1小时后测定ID50毫克/千克1 3，7-二氢-3-甲基-/7-(5-甲基-1，2，4-噁二 8.5唑-3-基)-甲基/1H-嘌呤-2，6-二酮2 3，7-二氢-1，3-二甲基-(参照化合物) 7-/5-甲基-1，2，4-噁二唑 111.2-3-基)-甲基/-1H-嘌呤-2，6-二酮3 3-(2，2-二苯基-乙烷-1-(参照化合物) -基)-5-(2-哌啶子基-乙烷-1-基)-1，2，4-噁 60.5二唑、氯化氢/普瑞诺嗪。氯化氢/4(参照化合物) 可待因。氯化氢 65.75 2-(3-甲基-黄嘌呤-7- 服用50毫克/基)-乙酰胺肟 千克不起作用，(acetamidoxime) 口服(P.O.)6 右甲吗喃 29.0(参照化合物) (Dextromethorphan)如表I/A的数据所示，第1号化合物的口服止咳效果持续很长时间表I/A几内亚猪口服3，7-二氢-3-甲基-7-/(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮以治疗因喷雾15%柠檬酸而引起的咳嗽的止咳效果。预处理时间(Pre-treatment time) ID50毫克/千克0.5 7.51.0 8.52.0 14.44.0 13.88.0 32.6表1中第1号化合物和第2以及第4号参照化合物的急性毒性列于表I/B中。试验动物老鼠，化合物引入腹膜内。表I/B试验化合物序号(见表1) 对老鼠的毒性腹膜内(i.P)LD50毫克/千克1 7002(参照化合物) 529.73(参照化合物) 72.4根据本专利技术的另一个内容，它提供了制备通式Ⅰ化合物和含有该化合物的药物用盐的方法，方法包括a/通式Ⅱ的偕胺肟 (其中A与前面叙述的定义相同)与通式Ⅲ的羧酸(其中R4与R1相同或代表适于形成R1的基团)或它的活性衍生物反应，如果需要可把R4转化成R1;或b/通式Ⅱ的偕胺肟(其中A与前面叙述的基团相同)与通式Ⅲ(其中R4与前面叙述的基团相同)的羧酸或它的活性衍生物反应，这样得到的通式Ⅳ的化合物 (其中A和R4与前面叙述的定义相同)，在分离之后或不分离的情况下进行脱水环化，如果需要可将R4转化成R1;或c/在碱性催化剂存在下，通式Ⅴ的噁二唑衍生物 (其中A和R4与前面叙述的定义相同，X代表卤素或磺酸酯基)与通式Ⅳ的3-甲基-黄嘌呤 或它的钠或钾盐反应，如果需要可将R4转化成R1;或d/为了制备通式Ⅰ(其中A代表(CH2/2-，R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物（其中Ａ代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基；Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，羟烷基，卤代烷基，羧烷基，Ｃ↓［５－６］环烷基或通式为－（ＣＨ↓［２］）［ｎ］－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］的氨烷基，（其中ｎ为１－３的整数 ）；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基或与相邻氮原子连在一起形成一个含氮的５或６节杂环，环上可任意地含有另外一个氮原子或一个氧原子作为杂原子；或Ｒ↑［１］代表苯基，羟苯基，苯基或二甲氧基苯基）和该化合物的生理上可 接受的酸加成盐或与无机碱形成的盐。

【技术特征摘要】
HU 1986-10-9 4230/861.通式Ⅰ的化合物(其中A代表C1-C4亚烷基；R1表示C1-C6烷基，羟烷基，卤代烷基，羧烷基，C5-6环烷基或通式为-(CH2)n-NR2R3的氨烷基，(其中n为1-3的整数)；R2和R3各代表氢或C1-4烷基或与相邻氮原子连在一起形成一个含氮的5或6节杂环，环上可任意地含有另外一个氮原子或一个氧原子作为杂原子；或R1代表苯基，羟苯基，苯基或二甲氧基苄基)和该化合物的生理上可接受的酸加成盐或与无机碱形成的盐。2.根据权利要求1的下列化合物3，7-二氢-3-甲基-7-(5/-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-(乙烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-(丙烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-(丁烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-(戊烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-(丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-环己基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-(2-羟基-乙烷-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-哌啶子基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-吗啉代甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-苄基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-(3，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(5/-(3-羧基-丙烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-(2-羟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氢-3-甲基-7-(/5-(2-羧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹索卡布茨，埃米里米克，索尔坦瓦盖，乔治理海治，卡博克瓦茨，阿章尼斯诺茨基安，塞恩多埃特列斯，塞恩多夫爱瑞哥，安迪理亚博理豪夫斯基，周挪马通，凯特林马马索斯安妮，罗兰多迪布瑞斯埃妮，拉茨罗塔迪斯，波特卡莫斯索，夫瑞乔治里，卡博哈夫斯，
申请(专利权)人：奇诺英药物化学工厂有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]