苯并吡喃衍生物的制备方法技术

具如下化学式的化合物，以及化学式Ｉ的该等化合物是碱类时，它们的适于用作药物的酸加成盐类，具有显著的钾通道活化活性，并且可以用作为药物，特别适于治疗或预防高血压、充血性心力衰竭、心绞疼、外围及脑血管疾病以及平滑肌失调。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术涉及苯并吡喃衍生物的一种制造方法以及含有所述衍生物的药物。 按本专利技术提供的该类苯并吡喃衍生物是具有如下通式Ⅰ的化合物 其中R1是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基或二(低级烷基)氨基甲酰基，R2是氢、低级烷基或苯基，R3是氢或低级烷基，R4和R5各自是氢或R4是羟基并且R5是氢，或者R4与R5一起是一个碳-碳键，还有R6是一个芳基或在其2-位上带有一个羟基地N-杂芳基，或者当是一个N-杂芳基的情况下，在该2-位上也是一个N-氧化物基团，本专利技术还提供了当化学式Ⅰ的该等化合物是碱类时，它们的适于用作药物的酸加成盐类。 这些苯并吡喃衍生物是新颖的化合物，并具有有价值的药效性质。 本专利技术的目的是上述化学式Ⅰ的该等化合物以及它们本身的上述盐类，制造它们的一种方法和各中间体制造方法，含有化学式Ⅰ的化合物以及它们的上述盐类的药物，化学式Ⅰ的化合物以及其上述的盐类用于医治或预防疾病，特别是医治或预防高血压、充血性心力衰竭、心绞疼、外围及脑血管病人以及平滑机失调，以及应用化学式Ⅰ的化合物及其上述的盐类制造用于治疗或预防高血压、充血性心力衰竭、心绞疼、外围及脑血管病以及平滑机失调的药物。 在此说明书中，单独或一起表示的“低级烷基”一词表示含有1-7、最好是1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等等。甲硫基、乙硫基等等是低级烷硫基的实例，甲磺酰基、乙磺酰基等等是低级烷磺酰基的实例。单独或一起表示的“低级烷氧基”一词表示按如上定义的一个低级烷基并通过一个氧原子键接。低级烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等等，低级烷氧羰基的实例有甲氧羰基、乙氧羰基等等。“低级烷酰基”一词表示含有最多7个碳原子的伯或仲烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等等。“芳酰基”一词表示是一个苯甲酰基或一个取代的苯甲酰基，例如一个硝基苯甲酰基，象对硝基苯甲酰基或卤代苯甲酰基，例如邻-、间-或对-碘代苯甲酰基。甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等等是单(低级烷基)氨基甲酰基的实例，还有二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等等是二(低级烷基)氨基甲酰基的实例。 由R6代表的芳基可以是单环或双环芳基，其中除在2-位置有羟基之外，还可以任选另具有一个或多个选自卤素、氰基和低级烷基的取代基。这些芳基的实例有2-羟苯基、4-氯-2-羟苯基、2-羟基-6-甲基苯基、4-氰基-2-羟苯基、2-羟萘基等等。由R6代表的N-杂芳基可以是单环或双环N-杂芳基，其中含有一个或多个氮原子，并且除在2-位置有羟基或N-氧化物基团之外，还可以任选地含有选自如下的一个或多个外加取代基卤素、氨基、羟基、苄氧基、苯基、(低级烷基)苯基、低级烷基、低级烷氧基以及低级烷氧羰基。这类N-杂芳基的实例有2-羟基-3-吡啶基、2-羟基-4-甲基-3-吡啶基、3-羟基-4-吡啶基、2-吡啶基-N-氧化物、3-氯-2-吡啶基-N-氧化物、4-氯-2-吡啶基-N-氧化物、5-氯-2-吡啶基-N-氧化物、6-氯-2-吡啶基-N-氧化物、5-氨基-2-吡啶基-N-氧化物、6-氨基-2-吡啶基-N-氧化物、5-羟基-2-吡啶基-N-氧化物、5-苄氧基-2-吡啶基-N-氧化物、5-苯基-2-吡啶基-N-氧化物、5-(4-甲基苯基)-2-吡啶基-N-氧化物、3-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、4-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、5-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、6-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、4-甲氧基-2-吡啶基-N-氧化物、5-甲氧羰基-2-吡啶基-N-氧化物、2-吡嗪基-1-氧化物、2-嘧啶基-1-氧化物、6-嘧啶基-1-氧化物、2-喹啉基-1-氧化物等等。 当化学式Ⅰ中的R2和R3是不同的基时是值得注意的，该等化合物可以外消旋或旋光性形式存在。此外，按化学式Ⅰ的化合物当R4和R5各自是氢或当R4是羟基并且R5是氢时，可以以外消旋或旋光性形式存在。因此，当R2和R3是不同的基，并且R4和R5各自是氢或者R4是羟基并且R5是氢时，化学式Ⅰ的化合物可以以各种非对映体的形式存在。此外，当化学式Ⅰ的化合物中的R4是羟基并且R5是氢时，可产生顺式/反式异构体形式。当化学式Ⅰ中的R6是在2-位置带有羟基的N-杂芳基时，该化合物可以以互变异构形式存在。所有这些可能的形式都包括在本专利技术的范围中。 化学式Ⅰ的化合物的具体取代基包括R1是氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基或二(低级烷基)氨基甲酰基，R2和R3各自是氢或低级烷基，还有R4和R5各自是氢或者两者一起成为一个碳-碳键。 在本专利技术所提供的化合物中，较好R1是硝基、氰基或低级烷酰基，最好是硝基、氰基或乙酰基。R2和R3较好是低级烷基、最好是甲基。R4和R5最好各自是氢，或者R4和R5两者一起成为一个碳-碳键。R6较好是在2-位置带有一个N-氧化物基团的N-杂芳基，特别是可任选由卤素、氨基、羟基、苄氧基、苯基、(低级烷基)苯基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧碳基所取代的2-吡啶基-N-氧化物基团。 从以上这些可注意到，特别优选的按化学式Ⅰ的化合物是其中的R1是硝基、氰基或乙酰基，R2和R3各自是甲基，R4和R5各自是氢或R4和R5两者一起成为一个碳-碳键，还有R6是任选地由卤素、氨基、羟基、苄氧基、苯基、(低级烷基)苯基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧羰基取代的2-吡啶基-N-氧化物基团。 按化学式Ⅰ的特别优选化合物是 2-(3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-苯基吡啶-N-氧化物。 按化学式Ⅰ的其他优选化合物有 2-(6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-甲基吡啶-N-氧化物， 2-(3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-甲基吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲硫基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-溴代-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-吡啶-N-氧化物， 2-吡啶-N-氧化物， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造按如下通式的化合物的一种方法：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑〔１〕是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基或二（低级烷基）氨基甲酰基，Ｒ↑〔２ 〕是氢、低级烷基或苯基，Ｒ↑〔３〕是氢或低级烷基，Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕各自是氢或Ｒ↑〔４〕是羟基并且Ｒ↑〔５〕是氢，或者Ｒ↑〔４〕与Ｒ↑〔５〕一起是一个碳－碳键，还有Ｒ↑〔６〕是一个芳基或在其２－位置带有一个羟基的Ｎ－杂芳基，或者当Ｒ↑〔６〕是一个Ｎ－杂芳基的情况下，在该２－位置是一个Ｎ－氧化物基团，以及化学式Ⅰ的该等化合物是碱类时，它们的适于用作药物的酸加成盐类，此方法包括：（ａ）对于按化学式Ⅰ其中Ｒ↑〔６〕是芳基或在２－位置带有羟基的Ｎ－杂芳基的化合物之制造，是 将具如下通式的一种化合物＊＊＊Ⅱ（其中Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕、Ｒ↑〔４〕、Ｒ↑〔５〕按权利要求１中所述相同定义，Ｒ↑〔６０〕是芳基或在２－位置带有低级烷氧基的杂芳基）其中的低级烷氧基转化为一个羟基，或（ｂ）对 于按化学式Ⅰ其中Ｒ↑〔６〕是在２－位置带有一个Ｎ－氧化物基的Ｎ－杂芳基的一种化合物之制造，是将具如下通式的化合物：＊＊＊Ⅲ（其中Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕、Ｒ↑〔４〕、Ｒ↑〔５〕按权利要求１中所述相同实义，Ｒ↑〔６１〕是一个 在２－位置带有一个氮原子的Ｎ－杂芳基），进行氧化，或（ｃ）对于按化学式Ⅰ其中Ｒ↑〔６〕是在２－位置带有羟基并且在３－位置有一个氮原子的Ｎ－杂芳基的一种化合物之制造，是将具如下通式的化合物：＊＊＊Ⅳ（其中Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕 、Ｒ↑〔３〕、Ｒ↑〔４〕、Ｒ↑〔５〕按权利要求１中所述相同定义，Ｒ↑〔６２〕是在２－位置有一个碳原子，在３－位置带有Ｎ－氧化物基的Ｎ－杂芳基）与一种低级烷酸酐反应，并将所得到的产物水解，或（ｄ）对于按化学式Ⅰ其中Ｒ↑〔４〕及Ｒ↑〔５ 〕各自是氢，Ｒ↑〔６〕是在２－位置带有一个Ｎ－氧化物基的Ｎ－杂芳基的一种化合物之制造，是将按下述通式的化合物：＊＊＊Ⅴ（其中Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕按权利要求１所述相同定义，Ｒ↑〔６３〕是在２－位置带有一个Ｎ－氧化物基的Ｎ －杂芳基），进行环化，或（ｅ）对于按化学式Ⅰ其中Ｒ↑〔１〕是低级烷磺酰基的一种化合物之制造，是将按化学式Ⅰ其中Ｒ↑〔１〕是低级...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔理查德阿特伍德，菲利普史蒂文琼斯，萨利雷德肖，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]