新的头孢烯化合物的水溶性抗生素组合物的制备方法技术

一种水溶性的抗生素组合物，该组合物包括按下式的头孢烯化合物结晶或其酸加成盐和药物上可接受的碳酸盐及从所述头孢烯化合物衍生物的新颖头孢烯化合物盐。其中Ｒ＋［１］为可以具有合适取代基的脂族烃残基和Ｒ＋［２］为杂＿＿基（低级）烷基。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的头孢烯化合物的水溶性抗生素组合物及其盐。更具体讲，本专利技术涉及水溶性抗生素组合物及其制备方法，该组合物包括头孢烯化合物结晶体和药物上可接受的碳酸盐。此外，本专利技术涉及新的头孢烯化合物的盐及其制备方法，涉及包括上述化合物及其盐的药物组合物，并涉及它们的用途。以前，已经制备了许多包括在下列化学式(Ⅱ)范围内的化合物，例如，在欧洲专利公开号0027599和0188255中所叙述的。 其中R1是脂族烃的残基，它可以有合适的取代基，和R2是杂鎓基(低级)烷基。上述头孢烯化合物或其酸加成盐显示了高度的抗菌活性，能抑制包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的各种各样致病菌。然而，由于它的结晶态在水中的溶解度低以及它的无定形固态物的稳定性低，因此妨碍了它作为注射用药剂的发展。为克服这些缺点，本专利技术的专利技术人进行了深入的研究，因此，他们从研究中发现，头孢烯化合物(Ⅱ)的结晶体或其酸加成盐在水中的溶解度可通过用碳酸盐制成所述结晶的组合物而显著地改进，即在一种碳酸盐的存在下，将该头孢烯化合物(Ⅱ)的结晶溶于水。另外，本专利技术人继续他们的研究，并发现在所述的组合物的水溶液中，制备成由头孢烯化合物(Ⅱ)衍生的新的头孢烯化合物盐，并且它在水中是具很高溶解度。因此，，本专利技术的第一目的是提供水溶性抗生素组合物，该组合物包括头孢烯化合物和药物上可接受的碳酸盐的晶体。本专利技术的第二目的是提供制备上述抗生素组合物的方法。本专利技术的第三目的是提供水溶性的新的头孢烯化合物的盐，它能有效地抗许多致病微生物。本专利技术的第四目的是制备新的头孢烯化合物的盐的方法。本专利技术的第五目的是提供包括新的头孢烯化合物的盐的药物组合物的方法。本专利技术的第六目的是提供新的头孢烯化合物用于治疗在人类或动物中致病菌引起的感染性疾病的用途。关于该头孢烯化合物(Ⅱ)和下文将提到的新的头孢烯化合物盐(Ⅰ)，当然所有所述的化合物包括顺式异构体，反式异构体及其混合物。该顺式异构体是表示一个具有用下式表示的基团的几何异构体 (其中R1如下述定义)和该反式异构体是表示另一个具有下式基团的几何异构体 (其中R2如下述定义)并且在本专利技术中顺式异构体是优选的。水溶性抗生素组合物本专利技术的水溶性抗生素组合物是新颖的物质并包括按下列化学式的头孢烯化合物结晶体或其酸加成盐，及其药物上可接受的碳酸盐。 其中R1和R2各如上述定义。关于用于头孢烯化合物(Ⅱ)的符号R1和R2的定义，以及在本专利技术指定包括的范围内的实例和说明将在下面详加解释。除另有规定外，术语“低级”是指一个具有1-6个碳原子的基团。合适的脂族烃可以包括环状的或非环的脂族烃，如可以包括具有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，优选的是具有1-4个碳原子的烷基;低级链烯基可以包括具有2-6个碳原子的直链或支链的低级链烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基、5-己烯基等。象这样定义的脂族烃残基可以具有一个或多个，最好是1-2个合适的取代基，这类合适取代基可以是用于头孢菌素领域中的一个惯用基团如羧基、卤素(如氟、氯、溴等)、氰基、氨基、羟基等。杂鎓基(低级)烷基的合适杂鎓基部分可以是一个惯用的基团，该基团用作为在头孢烯菌素区域的3位上的取代基，更优选的是它可以包括5至10原子的单环或双环的杂环基团，该基团含有季氮原子，它可以具有一个或多个合适的取代基如氨基甲酰基等。上述定义的杂鎓基的合适实例可以是吡啶鎓基、环奎宁鎓基或下式的基团， 它们分别可以具有氨基甲酰基。该杂鎓基(低级)烷基的合适低级烷基部分可以是如上述例示的具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。头孢烯化合物(Ⅱ)的合适的酸加成盐是常规的非毒性的、半、一或二-药物上可接受的酸加成盐，该盐是通过该头孢烯化合物(Ⅱ)和单或多元酸形成的，并可以包括无机的酸加成盐(如盐酸盐、硫酸盐等)或有机的酸加成盐(如乙酸盐等)等，在这些盐中最优选的是盐酸盐和硫酸盐。头孢烯化合物(Ⅱ)或其酸加成盐可以它的水合物形式存在。化合物(Ⅱ)或其酸加成盐的合适水合物可以包括一水合物、二水合物等，它能用于制备本专利技术的水溶性抗生素组合物，这些水合物中最优选的是它的二水合物。合适的药物上可接受的碳酸盐是碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碳酸铵、碳酸氢铵等。该药物上可接受的碳酸盐相对于该头孢烯化合物(Ⅱ)或其酸加成盐的比例并没有特别的限定，可以在符合下述条件情况下选择任何一种比例，该条件是能使头孢烯化合物(Ⅱ)易于溶解，但不会给患者带来有害的影响。该药物上可接受的碳酸盐相对于头孢烯化合物(Ⅱ)或其酸加成盐的优选比例为1∶5至10∶1(摩尔比)，这比例的选择取决碳酸、头孢烯化合物(Ⅱ)和其酸加成盐的种类。更具体讲，该药物上可接受的碳酸盐相对于头孢烯化合物(Ⅱ)的酸加成盐的合适比例是使得该药物上可接受的碳酸盐对于头孢烯化合物Ⅱ的酸加成盐的比例，大体上在0.5∶1至4∶1当量范围之内，最好为1∶1至3∶1当量比。因此，通常象碳酸氢钠这样的一元碱，对于每摩尔头孢烯化合物(Ⅱ)的一元酸的酸加成盐，当该酸的碱度为1时，是使用0.5至4摩尔比例，最好为1至2摩尔比例而象碳酸钠那样的二元碱，对于每摩尔头孢烯化合物(Ⅱ)的一元酸加成盐，当该酸的碱度为1时通常使用0.25至2摩尔范围之内，最好为0.5至1摩尔。本专利技术的抗生素组合物是按常规方法，将头孢烯化合物(Ⅱ)的结晶或其酸加成盐与药物上可接受的碳酸盐混合而制成的。在这个混合操作中，还可以掺入某些其它已知的药物添加剂，包括局部麻醉剂如利度卡因盐酸盐，卡波卡因盐酸盐等。这样得到的组合物通常是以无菌方式封装入小药瓶内。然而，本专利技术水溶性抗生素组合物的活性组分的剂量更取决于患者的年龄和病情，按照本专利技术提供用于治疗由致病微生物引起的感染疾病有效的平均单一剂量，基于无水化合物(Ⅱ)为约10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和100mg的化合物(Ⅱ)。通常，每天的施药量按单体可为1mg-约600mg之间，或甚至于更多的量。在现有的水溶性抗生素组合物中，头孢烯化合物(Ⅱ)的酸加成盐是现有的水溶性抗生素组合物中比较好的组成，因为包括头孢烯化合物(Ⅱ)的酸加成盐的该组合物溶解溶解速度快于那些包括相应的游离头孢烯化合物(Ⅱ)的组合物。头孢烯化合物(Ⅱ)或其盐以及它们的结晶体能按本说明书下文提到的制备合按上述提到的欧洲专利公开文件所叙述的方法来制备。新的头孢烯化合物盐类在本专利技术人对上述水溶性抗生素组合物的研究期间，他们发现由该头孢烯化合物(Ⅱ)衍生的新的头孢烯化合物盐的一些类型是在所述组合物的水溶液中形成。作为它们继续研究的结果，本专利技术人在制备本专利技术的新头孢烯化合物的水溶性盐方面取得了成功。新的头孢烯化合物的盐(Ⅰ)能如下表示。新的头孢烯化合物的盐(Ⅰ)包括按下式的阳离子和阴离子 其中R1和R2分别如上述定义。关于符号R1和R2的定义，这里可以举出与头孢烯化合物(Ⅱ)那些提到的相同的R1和R2作为实例。新的头孢烯化合物的盐(Ⅰ)能通过下列图示说明的方法制备。 该新的头孢烯化合物的盐(Ⅰ)包括按下式阳离子和阴离子 合适的阳离子可以是药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水溶性抗生素组合物，该组合物包括按下式的头孢烯化合物结晶或其酸加成盐和药物上可接受的碳酸盐：＊＊＊其中Ｒ↑［１］为可以具有合适取代基的脂族烃的残基，和Ｒ↑［２］为杂＊基（低级烷基）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：坂根和夫，安田修祥，西村伸太郎，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]