制备氟化花生四烯酸衍生物的方法技术

氟化花生四烯酸衍生物是５－酯肪氧合酶抑制剂，它作为抗变态反应剂和抗炎剂具有有效的药用活性，对于治疗如哮嚅、过敏、变态反应、类风湿关节炎和牛皮癣很有效。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于某些氟化花生四烯酸衍生物及其药物用途。在各种哺乳动物的细胞组织(包括肺细胞、乳房细胞、血小板和白细胞)中所发现的脂氧合酶是一类可将花生四烯酸氧化成氢过氧化花生四烯酸类(HPETES)(后者又被还原成相应的羟基花生四烯酸类(HETES))的酶。根据被氧化的花生四烯酸中的部位，可对脂氧合酶进行分类。借助于12-脂氧合酶，血小板使花生四烯酸新陈代谢成为12-HETE，而多形核的白细胞含有可使花生四烯酸分别氧化成5-HPETE和15-HPETE的5-脂氧合酶和15-脂氧合酶。5-HPETE是无色三烯A4的前体，即一种两类性质不同的无色三烯的不稳定前体。两类性质不同的无色三烯中的第一类是通过LTA与谷胱甘肽反应顺序生成的肽脂无色三烯类LTC4和LTD4，接着它们与7-谷氨酰基肽基转移反应生成半光氨酰-甘氨酸加合物。这些化合物构成了称之为过敏性反应的缓慢反应物质(SRS-A)的生物活性物质。这些无色三烯是有效的光滑肌收缩剂，它们不仅对光滑肌而且对其它细胞都特别有效。它们还可促进粘液产生，调节血管渗透性的变化，是人皮肤中的有效发炎剂。无色三烯是人的气管、支气管和肺薄壁组织带的有效致痉物。以气雾剂形式对正常的志愿者用药，发现无色三烯的效力比组胺本身强3800倍。体外研究表明人的肺或乳房细胞的抗原挑战(antigenchallenge)致使有效量无色三烯的生成和释放。由于这些原因，可以认为无色三烯是哮喘病和过敏性反应等症状的主要作用者。第二类无色三烯中最重要的化合物是无色三烯B4-二羟基脂肪酸。这种化合物是中性白细胞的一种有效向化剂，此外，它还可以调节这些细胞的许多其它功能。它还对其它的细胞类型(例如淋巴细胞)有影响，例如，据认为它抑制了植物血球凝集素诱发的、对T型淋巴细胞中白细胞抑制因素的加工作用。无色三烯B4也是一种有效的体内痛觉过敏剂，它能够通过中性白细胞的抑制机理调节血管渗透性的变化。牛皮癣是一种人类皮肤病，它危害着大约2～6%的人口，但是一直没有找到一种完全有效的治疗方法。在牛皮癣疾患发展中的最早期的现象之一是白细胞向皮肤处的补充。在人的牛皮癣皮肤中，发现了含量异常高的游离的花生四烯酸和脂氧合酶产物。其中，无色三烯B4是在取自人的牛皮肤的疱液中鉴定出的，而且当将无色三烯B4注射到人皮肤中时，它引起了中性白细胞在注射处的明显积累。此外，在患有顽固型牛皮癣的人们中，病灶内注射15-(S)-HETE-一种5-和12-脂氧合酶的抑制剂，将会对牛皮癣板产生可观的改善作用。尽管无色三烯类能够调节白细胞和淋巴细胞的功能，但是它们是发炎疾病的重要介体。无色三烯的存在被认为是造成在变态反应和风湿性关节炎病人中所观察到的许多症状的原因。申请人现在发现了一类新颖的氟化花生四烯酸衍生物，它们是有效的5-脂氧合酶的抑制剂-一种承担将花生四烯酸转化成无色三烯类的酶。这类新颖的化合物在哮喘病、过敏性反应、变态反应、风湿性关节炎和牛皮癣的治疗中作为抗变应性剂和抗炎剂使用。式1的氟化花生四烯酸衍生物类 其中R1和R2各为一个氢基或一个氟基，条件是R1和R2中至少一个必须是氟基;X为一个C(O)OR′基，其中R′为氢、直链(C1-C6)烷基，或X为分子式为-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)的基团，其中R″为一个长链脂肪酸基，而其中R″′为氢或一个长链脂肪酸基，或X为一个-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基，或X为一个LH-四唑-5-基;R是结构式为如下之一的基团 其中R3为一个氢或一个直链(C1-C4)烷基，R4为一个氢或一个直链(C1-C6)烷基，而其中的点划线表明为一个根据具体情况选择的双键或三键，X为C(O)OR′，R′为一个氢，以及氟化花生四烯酸衍生物的药物上可接受的盐类是5-脂氧合酶抑制剂，它们作为抗变应性剂和抗炎剂具有有效的药理学活力，而且用于治疗疾病，例如哮喘病、过敏性反应、变态反应、风湿性关节炎和牛皮癣。本专利技术的化合物类中的R基可以含有一个或多个双键。本专利技术的R基的双键必须是Z或顺式构型，双键在羟基化了的R基的13，14位的情况除外，后者必须是反式或E构型。另外，在羟基化了的R基中，羟基所连的碳原子-15碳原子是手性碳原子。在具有一个羟基化了的R基的那些化合物中，申请人推荐在含有羟基的碳原子处具有S构型的化合物。确实有许多种药理学上活泼的化合物-某些物质是优选的。在本专利技术的这类化合物中，结构式1X为CO2H基，X是分子式为-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)的基团，其中R″是一个长链脂肪酸基，R″′是一个氢或一个长链脂肪酸基的那些化合物是优选的。结构式1中R基是被羟基化的，特别是被羟基化的R基具有两个双键的那些化合物也是优选的。其中R3是乙基的那些R基，特别是那些具有二个或三个双键的R基(相当于5，8，11，14-花生四烯酸和5，8，11，14，17-花生五烯酸)是优选的。申请人推荐其中R1是氟和其中R1和R2都是氟的结构式1的那些化合物。其中X是式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基的本专利技术的那些化合物是含有类脂类的天然存在的花生四烯酸的类似物，哺乳动物中花生四烯酸从类脂类中释放出来。R″和R″′基可以是长链、脂肪酸基。适宜的长链、脂肪酸基是那些天然存在的饱和和不饱和脂肪酸以及这些天然存在的脂肪酸的类似物的长链、脂肪酸基。天然存在的脂肪酸的碳链通常是无支链的，它们通常含有偶数个碳原子，而且通常任何双键均为顺式构型。另外，天然存在的不饱和脂肪酸的双键是不共轭的。但是，本专利技术的长链、脂肪酸可以是支链的，可以含有奇数个碳原子，可以含有共轭双键，而且可以具有反式构型。适宜的脂肪酸的例子有丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十四烷酸、油酸、棕榈油酸、亚油酸、7-亚麻酸、亚麻酸花生四烯酸，5，8，11，14，17-花生五烯酸。本专利技术的化合物可通过溴化三苯磷嗡的内嗡盐2(具有R1和R2，且定义与上述结构式1中相同)与分子式为RCHO的醛(其中R的定义也与上述相同)的缩合反应来制备。以通常的方法，通过用大约一摩尔当量的强有机碱(最好是通过正丁基锂和二异丙基胺反应就地形成的二异丙基酰胺锂)在低温下(典型的温度为大约-78℃至大约-25℃)，于适宜的溶剂(最好为已知可促进维悌希反应的一种溶剂或溶剂混合物，例如四氢呋 喃(THF))中处理磷嗡盐，从相应的磷嗡盐中生成内嗡盐。添加已知可通过与锂抗衡离子形成一种螯合物来促进维悌希反应的六甲基膦三酰胺(HMPA)是有利的。然后将内嗡盐溶液稍微加热至大约-30℃与大约0℃之间，添加适当的醛(最好滴加)，使它们发生反应，直至生成结构3的所希望的缩合物。 用氯化铵的饱和水溶液使该反应混合物骤冷，随后用旋转蒸发器蒸发除掉有机溶剂，可将缩合产物离析出来。再用二乙醚萃取该混合物，醚溶剂的蒸发后得到分离出的产物。可以对粗产品进行纯化，例如通过使用己烷和苯的混合物(9∶1)作为洗脱液进行硅胶闪蒸色谱法处理。然后，借助于通过用氟化物离子对结构3的甲硅烷基醚进行处理而形成的结构4的相应醇的适当氧化反应，将结构3的甲硅烷基醚转化为所希 望的结构1的氟化花生四烯酸衍生物，其中X是CO2H(即羧酸)。在室温下，使本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式１的氟化花生四烯酸衍生物，＊＊＊，１其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别为氢或氟基，条件是Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中至少有一个必须是氟基；Ｘ是Ｃ（Ｏ）ＯＲ＇基，式中Ｒ＇是氢、直链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或Ｘ是一下式基团：Ｃ（ Ｏ）ＯＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＲ＂）ＣＨ↓［２］（ＯＲ＂＇）式中Ｒ＂是长链脂肪酸基且Ｒ＂＇，是氢或长链脂肪酸基，Ｘ是－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］或－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）基，或Ｘ是ＬＨ－四唑基－５－基；Ｒ是下式结构式基团之一：＊＊＊其中Ｒ↓ ［３］是氢或直链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，Ｒ↓［４］是氢或直链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，且其中点划线表示一个任意选择的双键或三键；以及Ｘ是Ｃ（Ｏ）ＯＲ′且Ｒ′是氢，氟化花生四烯酸衍生物的药物上可接受的盐类。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：杜斯琼伯纳德，内夫琼弗兰科斯，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]