制备取代苯乙烯衍生物及其药用酸加成盐和其季铵盐的方法技术

通式Ⅰ所示新化合物（其中Ａ代表Ｃ－［２－４］直链或支链亚烷基；Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］可相同或不相同，各自代表氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，或Ｒ＋［１］与Ｒ＋［２］一起形成亚甲二氧基；Ｒ＋［３］和Ｒ＋［４］可相同或不相同，各自代表Ｃ－［１－５］烷基或Ｃ－［３］－Ｃ－［６］环烷基，或Ｒ＋［３］和Ｒ＋［４］和与之相连的氮原子一起形成４－７元环）及其药用酸加成盐和季铵盐，具有安定－镇静、抗抑郁、抗癫痫、抗帕金森氏症，止痛、局部麻醉，抑制胃酸分泌和抗心绞痛的作用。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的取代的苯乙烯衍生物，其制备方法以及含有所述衍生物的药物组合物。本专利技术的一个方面是提供如通式Ⅰ所示新的取代的苯乙烯衍生物及其药用酸加成盐和季铵盐 其中A代表C2-4直链或支链亚烷基;R1和R2可以相同或不相同，各自代表氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基;或R1和R2一起形成亚甲二氧基;R3和R4可以相同或不相同，各自代表C1-5烷基或C3-6环烷基;或R3和R4和与之相连的氮原子一起，形成4-7元环，该环还可含有氧或硫原子，或再含有另外的氮原子，后-氮原子还可任意带有C1-3烷基或苄基取代基。术语“低级”指的是具有1-4个碳原子的基团。术语“烷基”指直链或支链饱和脂族烃基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)。术语“烷氧基”指烷基醚基，其中“烷基”与上述定义相同。术语“卤素”包括氯、溴、氟和碘原子，且最好为氯或溴。-NR3R4杂环优选为哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-苄基哌嗪基、呜啉基、吡咯烷基或哌啶基。通式Ⅰ中A优选为亚乙基、三亚甲基或2-甲基-三亚甲基。R1和R2可以相同或不相同，各自优选为氢、氯或甲氧基。R3和R4可以相同或不相同，各自优选为甲基或乙基。-NR3R4可优选为二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、哌嗪基、N-苄基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。通式Ⅰ化合物的药用盐可以是用药用的无机或有机酸(例如氢卤化物如盐酸、氢溴酸;或硫酸，硝酸，磷酸;马来酸，富马酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，丙酸，苹果酸等)形成的盐。2-(E)-丁烯二酸盐是特别适用的盐。季铵盐可以是医疗上常用的季铵盐。本专利技术包括通式Ⅰ所有立体异构体和旋光异构体及其混合物。本专利技术的另一方面是提供制备通式Ⅰ化合物(其中R1、R2、R3和R4如上所定义)及其药用酸加成盐和季铵盐的方法，该方法包括在惰性溶剂或溶剂混合物中和在碱性缩合剂存在下，使通式Ⅱ所示的芪衍生物(其中R1和R2如上所定义，Y代表氧、硫或＝N-OH) 与式Ⅲ所表示的氨基烷基衍生物(其中A，R3和R4如上所定义，X代表卤素或-O-NH2)反应， 如有必要，将由此得到的通式Ⅰ的化合物转化药用酸加成盐或季铵盐，或者在必要时，由其盐中释放出通式Ⅰ的化合物。通式Ⅱ的芪衍生物与通式Ⅲ的化合物最好在惰性溶剂或溶剂混合物中反应。作为反应介质，可以使用的具体实例有醇(如乙醇)，吡啶，烷基吡啶，三乙胺，芳烃(如苯、甲苯、二甲苯、甲酚等)，醚(如四氢呋喃、二异丙醚、二丁醚)，谆柞０罚谆阴０坊蛏鲜鋈芗恋幕旌衔铮ㄈ缍籽琼亢退幕旌衔铮 反应是在碳性缩合剂存在下完成的。所述缩合剂根据X和Y的定义进行选择。为此，可以使用的缩合剂的实例有碱金属(优选的是钠)，碱金属氨化物(如氨基钠)，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物)，或有机碱(如吡啶、甲基吡啶或三乙胺)。反应温度的变化范围很宽，可在大约25℃至反应混合物的沸点之间。最好是在50℃至130℃之间。可将所得到的式Ⅰ化合物转化为药用酸加成盐或季铵盐。这一反应可采用已知的方法使通式Ⅰ的化合物在适宜的溶剂中与相应的酸反应。季铵化合物也可用已知的方法使通式Ⅰ的化合物与适用于季铵化的卤代烷或甲磺酸酯反应来制备。作为原料的通式Ⅱ的芪衍生物可用已知的方法通过使异佛尔酮与芳香醛反应制备。作为原料的通式Ⅲ的化合物(其中X代表H2N-O-)可用J.Pharm.Sci.58 138-140(1969)所公开的方法制备。作为原料的通式Ⅲ的化合物(其中X表示卤素)是已知化合物，且有商品出售。通式Ⅰ的化合物具有价值的药理性质。该化合物具有低毒性(其LD50值在1000-2000mg/kg范围内)，且在各种试验中证明具有生物活性。通式Ⅰ的化合物对于环海索比妥引起的麻醉的增效，能动性的抑制、丁苯那嗪(tetrabenazine)引起的上睑下重的拮抗、育亨宾硷毒性、戊四唑引起的痉挛的抑制、最大电休克抑制、乙酸“扭动”以及烟硷引起的痉挛和致死试验中特别有效。通式Ⅰ的化合物特别具有安定-镇静，抗抑郁，抗癫 ，抗帕金森氏症，止痛，局部麻醉，胃酸分泌抑制和抗心绞痛活性。急性中毒试验使用雄性和雌性小白鼠(CFLP品系，18-22克)，每种剂量10只动物。试验化合物以20ml/kg体积量口服给药。服药后观察7天。将小鼠置于塑箱中，后者放在木架上，室温下喂养。动物可随意得到标准的鼠类饲料和自来水。毒性数据用Litchfield和Wilcoxon法〔J.L.Litchfield and F.W.WilcoxonJ.Pharmacol.Exp.Ther.96 99(1949)〕确定。由此得到的LD50数据在1000-2000my/kg的范围内。对海索比妥麻醉的增强作用用小白鼠进行试验。每一剂量和每一试验化合物用6只小鼠为一组。试验化合物口服给药。1小时后，用40mg/kg(i.v)剂量的海索比妥诱导麻醉。对照组给载体，而不用试验化合物。评价受试组小鼠的麻醉时间至少比对照组的长2.5倍被认为具有正反应。计算了由此换算的ED50值。表1示出了结果。表1治疗指数试验化合物例号 LD50mg/kg ED50LD50/ED501618504046.017160013123.01520002580.01318009200.012100010020.011200014014.38200018011.130＞200021.5＞93.029＞200021.5＞93.0甲丙氨酯11002604.2氯氮草6201062.0对小鼠能动性的抑制试验根据Borsy等人的方法，试验在-10通道Dews体系装置中进行，每个通道使用3只小鼠。试验化合物和载体分别口服给药，1小时后，将动物置于该装置中，记录30分钟的红外幅射中断次数。评价结果列于表2，并用适宜的统计学方法对每一组试验进行了处理。表2对小鼠的能动性的抑制作用试验化合物例号 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数2200019010.5113006022.0310005817.016185015012.35200012017.013180010018.01010006016.78200017011.8251300约2006.526＞1000约200＞5.030＞2000约200＞10.029＞2000约200＞10.0甲丙氨酯11002704.1〔J.Borsy，E.Csányi，I.LázárArch.Int.Pharmacodyn.124，l(1960)〕。丁苯那嗪(Tetrabenazin)引起的眼睑下垂的拮抗作用采用Hoffmeister等人的方法，用小鼠进行试验。将10-20只一组的小鼠口服给试验化合物每一种剂量。对照组用口服载体。三十分钟后，腹腔注射50mg/kg剂量的丁苯那嗪(tetrabenazine)，在30，60，90和120分钟后，记录各组中眼睑闭合的动物数。评价根据所有测定，计算出各组平均下垂值，用与对照组相比的百分偏离值(抑制)来表示。根据所得到的数据，计算出了ED50值。结果示于表3表3试验化合物例号 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数18200040.050.02020008.5235.3阿米替林22512.018.7〔Hoff本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式Ｉ所示的取代的苯乙烯衍生物和其药用酸加成盐和其季铵盐＊＊＊（Ｉ）（其中Ａ代表Ｃ↓［２－４］直链或支链亚烷基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不相同，各自代表氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形 成亚甲二氧基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以相同或不相同，各自代表Ｃ↓［１－５］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］和与之相连的氮原子一起，形成４－７元环，该环还可含有氧或硫原子，或再含另外的氮原子，后一氮原子还可任意带 有Ｃ↓［１－３］烷基或苄基取代基）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：佐尔坦巴德艾，卢赞皮托切，蒂博迈蔡，恩科斯泽特，玛亚森特艾，加布吉格勒，克拉亚赖特，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]