制备新的吲哚基哌啶类化合物的方法技术

本发明专利技术提供了ａ）具有抗变应活性的式（Ⅰ）所示的新的吲哚基哌啶类化合物及其可药用盐，ｂ）所述吲哚基哌啶类化合物或其盐的制备方法，ｃ）以所述吲哚基哌啶类化合物或其盐作为有效成分的药物组合物，以及ｄ）用上述化合物或药物组合物治疗人体或动物体变应性疾病如变应性哮喘、变应性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性寻麻疹等的方法，（Ⅰ）式中Ｒ＋［１］，Ａ和Ｂ分别如说明书中定义。Ａ６１Ｋ３１／４１５，Ａ６１Ｋ３１／４２（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的吲哚基哌啶类化合物和其可药用的盐。更具体地说，本专利技术涉及具有抗变应性活性地新吲哚基哌啶类化合物和其可药用盐、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及治疗人体或动物体变应性疾病的方法。本专利技术的目的之一是提供具有抗变应性活性的新吲哚基哌啶类化合物和其可药用盐。本专利技术的另一目的是提供所述的吲哚基哌啶类化合物或其盐的制备方法。本专利技术的另一目的是提供含有所述的吲哚基哌啶类化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。本专利技术的另一目的是提供治疗人体或动物体的变应性疾病如变应性哮喘、变应性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性寻麻疹等的方法。英国专利申请公开2093455中描述了一些具有抗变应性活性的吲哚基哌啶类化合物。欧洲专利申请公开157420中描述了一些具有抗变应性活性的酰胺类衍生物。本专利技术的吲哚基哌啶类目的化合物是新的并可以用下述通式〔I〕表示 式中R1为具有取代基的芳基，所述取代基选自羟基、被护的羟基、卤素和低级烷氧基，A为低级亚烷基，B为低级亚链烯基。目的化合物〔I〕或其盐可以通过下述的反应图示制备方法1 R1-B-COOH〔III] 或其羧基活化衍 或其氨基活化衍生物或其盐 或其盐方法2 羟基保护 或其盐或其盐方法3 或其盐 或其盐其中R1a为由被护的羟基、被护的羟基和卤素、或被护的羟基和低 级烷氧基取代的芳基， R1b为由羟基、羟基和卤素、或羟基和低级烷氧基取代的芳基， R1c为由酰氧基、酰氧基和卤素、或酰氧基和低级烷氧基取代 的芳基，而 R1、A和B如上定义。在本说明书的上述和之后的描述中，包括在本专利技术范围内的各种定义的合适的例子详细地解释如下。术语“低级”，除非特别指明，是指含1～6个碳原子的基团。合适的“芳基”可以是苯基、萘基、低级烷基取代的苯基〔如甲苯基、_基、枯烯基、二甲苯基、二乙基苯基、二异丙基苯基、二叔丁基苯基等〕等。合适的“被护的羟基”可以是取代的低级烷氧基如低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基〔如甲氧基乙氧基甲氧基等〕、取代的或未取代的芳基(低级)烷氧基〔如苄氧基、硝基苄氧基等〕、酰氧基如低级链烷酰氧基〔如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、3，3-二甲基丁酰氧基等〕、低级烷氧基羰基氧基〔如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、异丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、异丁氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、戊氧基羰基氧基、己氧基羰基氧基等〕、磺酰氧基〔如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等〕、取代的或未取代的芳基(低级)烷氧基羰基氧基〔如苄氧基羰基氧基、溴代苄氧基羰基氧基等〕等、三(低级)烷基硅氧基〔如三甲基硅氧基等〕等。合适的“卤素”为氟、氯、溴及碘。合适的“酰氧基”可以为上述对被护的羟基所列举的酰氧基。合适的“低级烷氧基”可以为直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中较好的为C1～4烷氧基，而最好的是甲氧基。由选自羟基、被护的羟基、卤素和低级烷氧基的取代基取代的芳基的较好的例子可以是一或二或三羟基苯基；一或二或三卤代苯基〔如氯苯基、氟苯基、二氯苯基、三氟苯基等〕；一或二或三(低级)烷基苯基〔如甲苯基、_基、枯烯基、二甲苯基、乙苯基、二乙基苯基、异丙苯基、二异丙基苯基、二叔丁基苯基〕等；一或二或三(低级)烷氧基苯基〔如甲氧基苯基、乙氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、二乙氧基苯基、二异丙氧基苯基等〕；一或二羟基和一或二(低级)烷氧基取代的苯基〔如甲氧基(羟基)苯基、乙氧基(羟基)苯基、异丙氧基(羟基)苯基、二甲氧基(羟基)苯基、二乙氧基(羟基)苯基、二异丙氧基(羟基)苯基、甲氧基(二羟基)苯基、甲氧基(乙氧基)羟基苯基等〕；一或二羟基和一或二(低级)烷基取代的苯基〔如甲基(羟基)苯基、乙基(羟基)苯基、丙基(羟基)苯基、异丙基(羟基)苯基、二甲基(羟基)苯基、二乙基(羟基)苯基、二异丙基(羟基)苯基、二叔丁基(羟基)苯基、甲基(二羟基)苯基、甲基(乙基)羟基苯基等〕；一或二羟基和一或二卤取代的苯基〔如氯(羟基)苯基、二氯(羟基)苯基、氟(羟基)苯基、氯(二羟基)苯基等〕；一或二或三被护的羟基取代的苯基，如一或二或三〔低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基〕苯基〔如一或二或三(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基等〕、一或二或三酰氧基苯基〔如一或二或三(低级)链烷酰氧基苯基(如甲酰氧基苯基、乙酰氧基苯基、丙酰氧基苯基、二乙酰氧基苯基、二丙酰氧基苯基、三乙酰氧基苯基等)、一或二或三(低级)烷氧羰氧基苯基(如甲氧羰氧基苯基、乙氧羰氧基苯基、二乙氧羰氧基苯基、三乙氧羰氧基苯基等)等〕；一或二(低级)烷氧基和一或二被护的羟基取代的苯基如一或二(低级)烷氧基和一或二〔低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基〕取代的苯基〔如甲氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、乙氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、二甲氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、二乙氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、二异丙氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基等〕、一或二酰氧基和一或二(低级)烷氧基取代的苯基〔如一或二(低级)链烷酰氧基和一或二(低级)烷氧基取代的苯基(如乙酰氧基(甲氧基)苯基、丙酰氧基(甲氧基)苯基、乙酰氧基(乙氧基)苯基、乙酰氧基(二甲氧基)苯基、丙酰氧基(二甲氧基)苯基、乙酰氧基(二乙氧基)苯基、乙酰氧基(二异丙氧基)苯基、二乙酰氧基(甲氧基)苯基等)、一或二(低级)烷氧羰氧基和一或二(低级)烷氧基取代的苯基(如甲氧羰氧基(甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(乙氧基)苯基、甲氧羰氧基(二甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(二甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(二乙氧基)苯基、乙氧羰氧基(二异丙氧基)苯基等)等〕等；一或二(低级)烷基和一或二被护的羟基取代的苯基如一或二(低级)烷基和一或二〔低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基〕取代的苯基〔如甲基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、乙基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二甲基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二乙基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二异丙基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二叔丁基(甲氧乙氧甲氧基)苯基等〕、一或二酰氧基和一或二(低级)烷基取代的苯基〔如一或二(低级)链烷酰氧基和一或二(低级)烷基取代的苯基(如乙酰氧基(甲基)苯基、丙酰氧基(甲基)苯基、乙酰氧基(乙基)苯基、乙酰氧基(二甲基)苯基、丙酰氧基(二甲基)苯基、乙酰氧基(二乙基)苯基、乙酰氧基(二异丙基)苯基、二乙酰氧基(甲基)苯基等)、一或二(低级)烷氧羰氧基和一或二(低级)烷基取代的苯基(如甲氧羰氧基(甲基)苯基、乙氧羰氧基(甲基)苯基、乙氧羰氧基(乙基)苯基、甲氧羰氧基(二甲基)苯基、乙氧羰氧基(二甲基)苯基、乙氧羰氧基(二乙基)苯基、乙氧羰氧基(二异丙基)苯基等)等〕等；以及一或二卤和一或二被护的羟基取代的苯基如一或二卤和一或二〔低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基〕取代的苯基〔如氯代(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二氯代(甲氧乙氧甲氧基)苯基、氟代(甲氧乙氧甲氧基)苯基等〕、一或二酰氧基和一或二卤取代的苯基〔如一或二(低级)链烷酰氧基和一或二卤取代的苯基〔如乙酰氧基(氯代)苯基、丙酰氧基(氯代)苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式化合物或其盐的方法＊＊＊式中Ｒ↑〔１〕为被羟基、被护的羟基、卤素和低级烷氧基取代的芳基，Ａ为低级亚烷基，Ｂ为低级亚烯基，该方法包括：ａ）使下式化合物或其氨基活化衍生物或其盐，＊＊＊式中Ａ如前所定义 ，与下式化合物或其羧基活化衍生物或其盐反应，Ｒ↑〔１〕—Ｂ—ＣＯＯＨ式中Ｒ↑〔１〕和Ｂ如前所定义，得到下式化合物或其盐，＊＊＊式中Ｒ↑〔１〕、Ａ和Ｂ如前所定义，或ｂ）使下式化合物或其盐进行羟基保护基脱除反应， ＊＊＊式中Ｒ↑〔１〕↓〔ａ〕为被被护的羟基、被护的羟基和卤素、或被护的羟基和低级烷氧基取代的芳基，Ａ和Ｂ分别如前所定义，得到下式的化合物或其盐，＊＊＊式中Ｒ↑〔１〕↓〔ｂ〕为被羟基、羟基和卤素或羟基和低级烷氧基取代的芳基 ，Ａ和Ｂ如前所定义，或ｃ）对下式化合物或其盐进行酰化，＊＊＊式中Ｒ↑〔１〕↓〔ｂ〕、Ａ和Ｂ分别如前所定义，得到下式的化合物或其盐，＊＊＊式中Ｒ↑〔１〕↓〔ｃ〕为被酰氧基、酰氧基和卤素、或酰氧基和低级烷氧基取代的芳基， Ａ和Ｂ分别如上所定义。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：松尾昌昭，真锅孝司，重永信次，松田博，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]