新颖的四唑衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了新颖的四唑衍生物，它可用作刺激性氨基酸受体拮抗药，并可用于治疗多种与神经系统有关的病症。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新颖的四唑衍生物，它们可用作刺激性氨基酸受体的拮抗药。随着医学的不断进展，要求药剂更具特异性并在机理上具有限定性，仅仅医治病人症状已不再受到欢迎，现代医学的目标是应能识别疾病的潜在机理，进而治疗之。因此就需要一类对身体的机理具有特异的预定作用的药剂。中枢神经系统的机理对于许多危险和令人痛苦的疾病的影响特别重要，因此，所要求的药剂应对那些机理起作用。欧洲专利公开0203891号显示了一类可以拮抗刺激性氨基酸受体的磷酸哌啶衍生物。然而，这类化合物的活性是不够理想的。本专利技术提供了式(I)的化合物及其药物上可接受的盐。式(I)为 其中 R2为氢或C1-C3烷基；n为0，1，2或3；m为0或1；提供了m和n之和为0，1，2或3；R3为氢、C1-C4烷基、苯基或一种形成口服酯的基团；Y为-CH＝；R4各自分别为氢、C1-C4烷基或苯基。本专利技术还提供了包含式I化合物和其药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物配方。本专利技术还提供了制备式(I)化合物的方法，式(I)为 该方法包括A)用式HOR3的醇酯化式(II)化合物，其中R3为C1-C4烷基、苯基或一种形成口服酯的基团， B)用式HN(R4)2、HNHSO2R3或HNHCOR3的胺将式(II)化合物胺化，式(II)为 C)用式X-R2的卤化物将式(III)化合物烷基化，式X-R2中R2为C1-C4烷基，X为溴、氯或碘；式(III)为 E)用形成酸性盐或碱性盐的试剂制备式I化合物的盐。本专利技术的进一步的实施方案包括阻断一个或多个刺激性氨基酸受体的方法以及采用式I化合物治疗多种机能紊乱的方法。所述的多种机能紊乱与刺激性氨基酸受体有关，包括神经病(例如癫痫)、中风、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛和神经变性病，例如阿耳茨海默氏病和杭廷顿氏(Huntington)病。上式中，“C1-C3烷基”和“C1-C4烷基”代表具有一个至四个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本专利技术所采用的“形式口服酯的基团”代表一种取代基，当与羧酸基连接时，这种取代基能形成适于治疗需要，为哺乳动物服用的一种酯官能团。形成这类口服酯的基团包括C1-C4烷基；苄基；在苯基环上被卤素、C1-C4烷或C1-C4烷氧基取代的苄基；C1-C5烷酰基氧甲基；或在氧甲基上被C1-C4烷基或C4-C7环烷基取代的C1-C5烷酰基氧甲基。虽然可以认为本专利技术的所有化合物均为刺激性氨基酸受体的拮抗药，但具有这类用途的优选的本专利技术化合物仅为其中一部分。较理想的是，R1为 且R2和R3为氢。另一个优选基团包括其中Y为-CH＝的化合物。优选基团之二包括这类化合物的盐。优选的化合物中，n为0或1，下文将叙述本专利技术的其它优选特征。本专利技术的化合物具有两个由哌啶环的碳原子所表示的不对称碳原子，哌啶环的碳原子直接或通过一个或多个亚甲基与四唑环连接，哌啶环的碳原子将R1连接于哌啶环。由此，化合物可作为两个非对映异构体、即其顺式或反式异构体而存在，每个异构体可作为这类异构体的外消旋混合物或各自的旋光异构体存在。于是，本专利技术的化合物不仅可包括(±)外消旋物，还包括其各自的旋光活性(+)-和(-)-异构体。当存在Y基团时，它产生了不对称的第三点，因此化合物包括E和Z异构体和相应的外消旋物。如上所述，本专利技术包括由式I所限定的化合物的药物上可接受的盐。这些盐可连同分子的酸性或碱性部分一起存在，并可作为酸加成物、伯铵、仲铵、叔铵或季铵或碱金属或碱土金属盐存在。通常用来形成这类盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，和有关的无机酸和有机酸。因此，这类药物上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、铵、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、锂、溴化物、碘化物、乙酸盐、镁、丙酸盐、四甲基铵、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、钾、丙炔酸盐、草酸盐、三甲基铵、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、钠、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、苯甲酸二硝基酯、羟基苯甲酸酯、苯甲酸甲氧酯、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基铵、二甲苯磺酸盐、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸苯酯、柠檬酸盐、乳酸盐、钙、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐以及类似的盐。本专利技术的化合物可含一个或两个四唑环。四唑是以互变结构存在的。在1位氮原子上具有双键以及在N-2氮原子上具有R2取代基的四唑全部可被命名为2H-四唑，可由结构式 表示。该化合物具有相应的互变形式，其中R2取代基在N-1上，并且在4位氮原子上具有双键。这些化合物部分地可命名为1H-四唑，并且具有以下结构 本文中将两种互变体的混合体称 (2)H-四唑。本专利技术包括两种单独的互变体以及两种互变体的混合物。可通过本领域普通技术人员熟知的步骤量制备本专利技术的化合物。较为理想的是，将羟基或羟基烷基取代的2-烷氧羰基吡啶还原成相应的羟基或羟基烷基取代的2-烷氧羰基哌啶，它在环氮处用标准保护试剂保护。将被保护的羟基或羟烷基取代的2-烷氧羰基哌啶转化成卤代或卤烷基取代的2-烷氧羰基哌啶。然后将其转化成相应的氰基中间体。当n不为零时，将被保护的羟基取代的2-烷氧羰基吡啶氧化成酮，然后将酮转化成α、β-不饱和的腈，然后，通过氢化，将这种腈转化成理想的氰基中间体。将氰基中间体转化成被保护的四唑取代的2-烷氧羰基哌啶，然后将其水解成本专利技术的化合物。这一合成过程可通过以下反应式表示 其中n和m如前所定义，R5为C1-C4烷基，R6为保护基团，并最好是C1-C6烷氧羰基，X为氯溴或碘。按照标准还原条件，将羟基或羟基烷基取代的2-烷氧羰基吡啶转化成相应的哌啶衍生物。最好将起始吡啶转化成盐酸盐。较理想的是，在氧化铂或铑-铝一类催化剂和适宜溶剂的存在下，氢化起始原料。适宜的溶剂包括醇，例如乙醇，特别是甲醇。在大约20℃至100℃的温度下进行反应，一至二十四小时后，反应基本完全。将反应混合物经硅藻土过滤，真空浓缩滤液，可容易地分离得到所需的产物。需要时，可进一步提纯所得的残余物，但最好在下一步反应中直接使用所得残余物。接着，用标准保护基团在环氮原子处保护由此制得的羟基或羟烷基取代的2-烷氧羰基哌啶，以产生相应的被保护的羟基或羟烷基取代的2-烷氧羰基哌啶。这一反应可通过如下方式进行，即在碱的存在下，将大约等摩尔量的哌啶衍生物同等摩尔量或略过量的某种标准保护试剂混合。所述保护试剂具有诸如氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯或碳酸氢二-叔丁酯等一类的良好离去基团。典型的碱包括氢化物(如氢化钠)和叔胺碱(如Hunig′s碱)。反应于约-20℃至25℃的温度下进行大约10分钟至12小时。通过将所需的化合物提取入水不混溶的有机溶剂，在真空下浓缩所得溶液，可分离得到所需的化合物。然后，通过标准技术，例如用普通溶剂结晶，或在诸如硅胶或氧化铝的固体载体上进行色谱纯化，以进一步提纯残余物。然后，在叔胺碱的存在下，通过与标准囟化剂反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式Ⅰ化合物及其药物可接受的盐的方法，式Ⅰ为：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑〔１〕为＊＊＊或＊＊＊；Ｒ↑〔２〕为氢或Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔３〕烷基；ｎ为０，１，２或３；ｍ为０或１；假定ｍ和ｎ的总和为０，１，２或３；Ｒ↑〔３ 〕为氢、Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕烷基、苯基或形成口服酯的基团；ｙ为－ＣＨ＝；每个Ｒ↑〔４〕分别为氢、Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕烷基或苯基，该方法包括：Ａ）用式ＨＯＲ↑〔３〕的醇酯化式Ⅱ的化合物，式Ⅱ为：＊＊＊Ⅱ或ＨＯＲ↑〔 ３〕中的Ｒ↑〔３〕为Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔４〕烷基、苯基或形成口服酯的基团；Ｂ）用式ＨＮ（Ｒ↑〔４〕）↓〔２〕、ＨＮＨＳＯ↓〔２〕Ｒ↑〔３〕或ＨＮＨＣＯＲ↑〔３〕的胺将式Ⅱ化合物胺化，式Ⅱ为：＊＊＊ⅡＣ）用式Ｘ－Ｒ↑〔２〕的卤化物将 式Ⅲ化合物烷基化，式Ⅲ为：＊＊＊Ⅲ或Ｘ－Ｒ↑〔２〕中的Ｒ↑〔２〕为Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔３〕烷基，Ｘ为溴、氯或碘；Ｄ）通过酸水解或碱水解，对式Ⅳ化合物去保护，式Ⅳ为：＊＊＊ⅣＥ）用酸性或碱性成盐试剂制备式Ⅰ化合物的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：保罗莱斯利奥恩斯泰恩，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]