环上取代的２－氨基－１，２，３，４－四氢化萘类的制法制造技术

本发明专利技术提供了环上取代的２－氨基－１，２，３，４－四氢化萘类，它是５－羟色胺再吸收的选择性抑制剂。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
在过去的十年中，人们已经判断和研究了单胺吸收和各种疾病及症状的关系。例如氟苯氧丙胺(dl-N-甲基-3-苯基-3-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕丙胺)的盐酸盐是5-羟色胺再吸收的选择性抑制剂，用于治疗抑郁症，可能还用于治疗摄食疾病、酒精中毒和其它疾病。同样，tomoxetine盐酸盐((-)-N-甲基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺盐酸盐〕是去甲肾上腺素吸收的选择性抑制剂，正在临床研究它的抗抑郁活性。这些化合物均包括在美国专利4018895、4194009和4314081中所公开的许多化合物之中，它们是各种生理活性单胺(包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺)吸收的有效阻断剂。本专利技术提供了新的环上取代的2-哌嗪基或2-高哌嗪基-1，2，3，4-四氢化萘类，它们是5-羟色胺再吸收的选择性抑制剂，并且对神经元的受体不产生直接作用。因此，预料这些化合物的副作用较少，因为它们并不有效地阻断单胺受体或抑制其它单胺的再吸收。更具体地说，本专利技术涉及下式的化合物和其可供药用的酸加成盐。 式中R是氢或甲基;R1是氢或甲基;X是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;R2是选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基和羟基的基团;R3选自氢和卤素;R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基和羟基;R5选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、氟取代的C2-C3酰基、氟取代的C1-C3烷基、氰基、氨甲酰基、羧基和C1-C3羟基烷基;同时所有限定还必须满足下述条件(a)如果R1是甲基，则R2和R4二者都可以是氢;(b)如果R1是氢，则R2和R4中之一是氢，另一个不是氢;(c)只有当R2不是氢时，R5才可以不是氢;(d)只有当R4不是氢时，R3才可以是卤素。本专利技术也提供一种药物制剂，其中包括可用于制药的载体、稀释剂或赋形剂与下式化合物或其可作药用的酸加成盐， 式中R是氢或甲基;R1是氢或甲基;X是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;R2选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基和羟基;R3选自氢和卤素;R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基和羟基;R5选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、氟取代的C2-C3酰基、氟取代的C1-C3烷基和氰基;同时所有限定还必须满足下述条件(a)如果R1是甲基，则R2和R4都可以是氢;(b)如果R1是氢，则R2和R4之一是氢，而另一个不是氢;(c)只有当R2不是氢时，R5才可以不是氢;(d)只有当R4不是氢时，R3才可以是卤素。本专利技术还进一步包括选择性抑制5-羟色胺再吸收的方法。更具体地说，就是对哺乳动物中与5-羟色胺神经传导降低有关的各种疾病的治疗方法。这些疾病包括摄食疾病(包括肥胖病、神经性食欲缺乏和食欲过盛)，抑郁症，酒精中毒，疼痛症，健忘症，焦虑症，吸烟，Ⅱ型糖尿病，强迫观念与行为，等等。所有这些方法都使用下式化合物和其可作药用的酸加成盐， 式中R是氢或甲基;R1是氢或甲基;X是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;R2选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基和羟基;R3选自氢和卤素;R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基和羟基;R5选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、氟取代的C2-C3酰基、氟取代的C1-C3烷基和氰基;同时所有限定还必须满足下述条件(a)如果R1是甲基，则R2和R4都可以是氢;(b)如果R1是氢，则R2和R4之一是氢，而另一个不是氢;(c)只有当R2不是氢时，R5才可以不是氢;(d)只有当R4不是氢时，R3才可以是卤素。在上式中，“C1-C3烷基”指具有1至3个碳原子的直链或支链烷基。这类C1-C3烷基是甲基、乙基、正丙基和异丙基。“C1-C3烷氧基”指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基中之任一个。“卤素”指氟、氯、溴和碘中之任一个。“C1-C3酰基”指甲酰基、乙酰基和丙酰基中之任一个。“氟取代的C2-C3酰基”指一、二或三氟取代的乙酰基，或者一、二、三、四或五氟取代的丙酰基。具体的实例有氟乙酰基、三氟乙酰基、β，β，β-三氟丙酰基、β-氟丙酰基、β，β-二氟丙酰基，等等。“氟取代的C1-C3烷基”指用一、二或三氟取代的甲基，或者一、二、三、四或五氟取代的乙基，或者一、二、三、四、五、六或七氟取代的正丙基或异丙基。具体的实例有氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、1-甲基-2-氟乙基、七氟正丙基等等。“C1-C3烷硫基”指甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基中之任一个。“C1-C3羟烷基”指具有羟基取代基的C1-C3烷基。例子有羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基等等。虽然本专利技术的所有化合物都可用于治疗哺乳动物与5-羟色胺神经传导减低有关的各种疾病(或者作为制备这些化合物的中间体)，但其中某些化合物是优先选用的。例如，X是-CH2CH2-较好。还有，当R4不是氢时，R1是甲基较好，R2不是氢时，R1是氢较好。当R2不是氢时，它是烷氧基或卤素较好，是甲氧基或氯更好。R2不是氢时，最好是甲氧基。R2不是氢时，R5最好也不是氢。具体说，当R5不是氢时，它是卤素较好，并且最好是溴。当R4不是氢时，它是卤素较好，并且最好是氯。本专利技术的化合物具有一个如下式中标以星号的不对称碳原子。 因此，各个化合物可以其单独的d-和l-立体异构体，也可以这些异构体的外消旋混合物形式存在。因此，本专利技术化合物不仅包括dl-外消旋混合物，而且包括它们各个的旋光活性d-和l-异构体。此外，当R1是甲基时，即会出现与R1取代基相连的第二个不对称碳原子，增加了又一类立体异构体。如上所述，本专利技术包括上式限定的化合物的可作药用的酸加成盐。因为本专利技术的化合物是胺类，它们是碱性的，因此可与许多无机和有机酸中的任何一种反应生成可作药用的酸加成盐。因为本专利技术化合物的游离胺在室温下通常是油状物，为了易于处理和给药，最好将游离胺转变为它们相应的可作药用的酸加成盐，这是因为后者在室温下通常为固体。通常用于生成此类盐的酸有无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等等。例如，这类可作药用的盐的例子有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等等。较好的可作药用的酸加成盐是那些与无机酸如盐酸和氢溴酸以及与有机酸如马来酸所成的盐。此外，某些这类盐可以与水或本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ｉ）化合物及其可作药用的酸加成盐的方法　　＊＊＊（Ｉ）　　式中Ｒ是氢或甲基；Ｒ↓［１］是氢或甲基；Ｘ是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；　　Ｒ↓［２］选自氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和羟基；　　Ｒ↓［３］选自氢和卤素；　　Ｒ↓［４］选自氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基和羟基；　　Ｒ↓［５］选自氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］酰基、氟取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］酰基、氟取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、氰基、氨甲酰基、羧基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］羟基烷基；　　所有各条都满足下述条件：　　（ａ）如果Ｒ↓［１］是甲基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］二者都可以是氢；　　（ｂ）如果Ｒ↓［１］是氢，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］中之一是氢，而另一个不是氢；　　（ｃ）只有当Ｒ↓［２］不是氢时，Ｒ↓［５］才可以不是氢；　　（ｄ）只有当Ｒ↓［４］不是氢时，Ｒ↓［３］才可以是卤素；　　该方法包括　　（Ａ）使式（Ⅱ）化合物还原性烷基化　　＊＊＊（ＩＩ）　　式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］的定义同上；或　　（Ｂ）从式（Ⅲ）化合物中置换一个溴基　　＊＊＊（ＩＩＩ）　　式中Ｒ↓［２ａ］、Ｒ↓［３ａ］、Ｒ↓［４ａ］和Ｒ↓［５ａ］中有一个或多于一个是溴基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯阿瑟尼克松，理查德保罗皮奥奇，约翰梅奈特肖斯，罗伯特丹尼尔泰特斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]