制备三环的3-氧代-丙腈衍生物的方法技术

本发明专利技术是关于制备具有通式（Ⅰ）的化合物和其药理可接受盐的方法。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于制备三环的3-氧代-丙腈衍生物及其药用组合物的方法。本专利技术的化合物是具有下面通式的化合物和其药理可接受的盐， 其中X表示氧原子或-S(O)n-基团，n为0、1或2;R表示C1-C6烷基、吡啶基或苯基，苯基是未取代的或由一个或二个各自选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氨基、甲酰氨基和C2-C8烷酰氨基的取代基所取代;R1是ao).氢、二(C1-C6烷基)氨基或 基团，其中R′和R″相同或不同，为C1-C6烷基，或R′和R″与和它们相连的氮原子一起形成未取代的或由C1-C6烷基所取代的杂环，这些杂环选自N-吡咯烷基、N-哌嗪基、六氢吖庚因-1-基、硫代吗啉代、吗啉代和哌啶子基;bo).CH2OH、CHO、COOH或C2-C7烷氧羰基;co). 基团，其中Rd为氢或C1-C6烷基，以及Rc为氢、苯基或α-氨基酸的侧链;do). 基团，其中Rc如上文定义;eo). ，-CH2OCO(CH2)nCOORd或-NHCO(CH2)nCOORd基团，其中n和Rd如上文定义;fo).-CH＝N-OR1′基团，其中R1′为氢或-CH2COOH基团;go).-CH＝N-NH-R2′基团，其中R2′为氢、-CH2CH2OH、C2或C3烷氧羰基或-(CH2)p-R3′基团，p为1或2以及R3′为COOH或C2-C7烷氧羰基;ho). 基团，其中R′和R″如上文定义;或ko). 基团，其中R′和R″如上文定义;lo) 取代的C2-C7烷氧羰基基团，其中R′和R″如上文定义;每个R2和R3各自是a).氢、卤素或C1-C6烷基;b).羟基、C1-C6烷氧基或C3或C4链烯氧基;或c).硝基、氨基、甲酰氨基或C2-C8烷酰氨基;R4表示氢或C1-C6烷基;以及Q表示氢、羧基、C2-C7烷氧羰基或 基团，其中Ra表示氢或C1-C20烷基，以及Rb表示C1-C20烷基和 基团，其中Rc和Rd如上文定义或是-(A)m-R5基团，m是0或1，A是C1-C6亚烷基链以及R5是a′).C5-C8环烷基;b′).吡啶基，未取代的或由一个或二个各自选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基所取代;c′).苯基，未取代的或由一个或二个各自选自卤素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、硝基、甲酰氨基、C2-C8烷酰氨基、二(C1-C6烷基)-氨基、羟基、甲酸基和C2-C8烷酰氧基;d′)由一个-CH2OH、COOH、C2-C7烷氧羰基或 基团(其中R′和R″如上文定义)取代，并由选自下述基团的另一取代基任意取代的苯基，这些基团是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、硝基、甲酰氨基、C2-C8烷酰氨基、羟基、甲酸基和C2-C8烷酰氧基;或e′)2-噻吩基、2-呋喃基或1-(C1-C6烷基)-吡咯-2-基;或f′)未取代的或C1-C6烷基取代的选自2-嘧啶基、2-噻唑基、和3-异噁唑基的杂环;以及当R1是氢时，Q只能是 基团，其中Ra如上文定义，Rb或者是 基团(其中Rc和Rd如上文定义)或者Rb是a″).-(CH2)z-R5′基团，其中z是0、1或2以及R5′如在上文d′).e′)或f′)中定义的R5，或b″). 或-A′-R5基团，其中A′是C3-C6亚烷基链，R5如上文定义。本专利技术包括在该范围内所有可能的异构体，几何异构体和光学异构体它们的混合物，以及式(Ⅰ)化合物的代谢物和代谢前体或双前体。必须提到的是式(Ⅰ)化合物还可以其互变异构，被称作式(Ⅰa)的稀醇结构，来表示 其中X、R、R1、R2、R3、R4和Q如上文定义。但在本专利技术范围内的式(Ⅰa)化合物在本说明书中仍以式(Ⅰ)化合物描述。优选的卤原子是氯或氟。烷基、链烯基、烷酰氧基、烷氧基和烷酰氨基可以是支链的或直链的基团。优选的C1-C20烷基是C1-C6烷基。C1-C6烷基，例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，更优选的是甲基、乙基或叔丁基，特别是甲基或乙基。优选的C3或C4链烯氧基是烯丙氧基。C1-C6烷氧基，例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，优选的是甲氧基、乙氧基或丙氧基。优选的二(C1-C6烷基)氨基是二(C1-C4烷基)氨基，特别是二(C1或C2烷基)氨基。优选的C5-C8环烷基是环戊基或环己基。优选的C2-C8烷酰氨基是乙酰氨基或丙酰氨基。优选的C2-C8烷酰氧基是乙酰氧基或丙酰氧基。优选的C2-C7烷氧羰基是C2-C5烷氧羰基，特别是C2或C3烷氧羰基。优选的C1-C6亚烷基链是C1-C3亚烷基链，如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、 链。优选的C3-C6亚烷基链是C3亚烷基链，特别是-(CH2)3-或 。在 中，Rd如上文定义，Rc如上文定义，但Rc为氢除外。-Rc和-COORd所键连的不对称碳原子可有R或S构型。具体地说α-氨基酸的侧链是从α-氨基酸上去除氨基和羧基以及和它们键连的α-碳原子后所得到的残基。优选的上述α-氨基酸的侧链是从天然存在的氨基酸得来的侧链。这些氨基酸的实例有丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸和苯基丝氨酸。上述氨基酸侧链的优选实例为-CH3(由丙氨酸衍生而来)、-CH2CH(CH3)2(由亮氨酸衍生而来)和-CH2C6H5(由苯基丙氨酸衍生而来)。药理可接受盐的实例或者是与无机碱，如钠、钾、钙和铵的氢氧化物形成的盐，或是与有机碱，如赖氨酸、精氨酸、N-甲基-谷氨酰胺、三乙胺、三乙醇胺、二苄基胺、甲基苄基胺、二(2-乙基-己基)胺、哌啶、N-乙基哌啶、N，N-二乙氨基乙基胺、N-乙基-吗啉、β-苯乙胺、N-苄基-β-苯乙胺、N-苄基-N，N-二甲胺和其它可接受的有机胺，以及与无机酸，如盐酸、氢溴酸和硫酸的盐，和有机酸，如柠檬酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、富马酸、甲磺酸和乙磺酸的盐。优选的式(Ⅰ)化合物的盐是它们的钠盐和钾盐。如上所述，在本专利技术范围内还包括式(Ⅰ)化合物的药理可接受的双前体(bioprecursors)(或称为前驱药物(prodrugs))，即该化合物的分子式不同于上述分子式(Ⅰ)，但是根据引入人体的方式，它们可以在体内直接或间接地转化为式(Ⅰ)化合物。本专利技术优选的化合物是下述式(Ⅰ)化合物或其药用盐，其中X为氧或-S(O)p-基团，p为0或1;R表示未取代的吡啶基或苯基，或由一个或二个各自选自卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氨基和C2-C8烷酰氨基的取代基所取代的苯基;R1是aoo)氢、COOH、CHO、CH2OH、C2-C7烷氧羰基、或 基团，其中每个RⅢ和RⅣ分别为C1或C2烷基，或与它们相键连的氮原子一起形成N-吡咯烷基、N-哌嗪基、吗啉代或哌啶子基环，它们是未取代的或被甲基所取代;boo) 基团，其中Rd是氢或C1-C6烷基，以及Rc是氢、苯基或上文定义的α-氨基酸的侧链;coo) 基团，其中Rc如上文定义;doo)-CH2OCO(CH2)nCOORd或-NHCO(CH2)nCOORd基团，其中n和Rd如上文定义;eoo)-CH＝N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ｉ）化合物或其药理可接受盐的方法，＊＊＊（Ｉ）其中Ｘ表示氧原子或－Ｓ（Ｏ）ｎ－基团，ｎ为０、１或２；Ｒ表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、吡啶基或苯基，苯基是未取代的或由一个或二个各自选自卤素、三氟甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、硝基、氨基、甲酰氨基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］烷酰氨基的取代基所取代；Ｒ↑［１］是ａ°）氢、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基或－＊＊＊基团，其中Ｒ＇和Ｒ＂相同或不同，为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６ ］烷基，或Ｒ＇和Ｒ＂与和它们相连的氮原子一起形成未取代的或由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代的杂环，这些杂环选自Ｎ－吡咯烷基、Ｎ－哌嗪基、六氢吖庚因－１－基、硫代吗啉代、吗啉代和哌啶子基；ｂ°）ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ或Ｃ↓［２ ］－Ｃ↓［７］烷氧羰基，ｃ°）＊＊＊基团，其中Ｒｄ为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，以及Ｒｃ为氢、苯基或α－氨基酸的侧链；ｄ°）＊＊＊基团，其中Ｒｃ如上文定义；ｅ°）＊＊＊ＣＨ↓［２］ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲｄ或－ ＮＨＣＯ（ＣＨ〕↓［２］）ｎＣＯＯＲ↓［ｄ］基团，其中ｎ和Ｒｄ如上文定义；ｆ°）－ＣＨ＝Ｎ－ＯＲ＇↓［１］基团，其中Ｒ＇↓［１］为氢或－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ基团；ｇ°）－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－Ｒ＇↓［２］基团，其中Ｒ＇↓［２］为氢、－ＣＨ ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ、Ｃ↓［２］或Ｃ↓［３］烷氧羰基或－（ＣＨ↓［２］）ｐ－Ｒ↓［３］＇基团，ｐ为１或２以及Ｒ＇↓［３］为ＣＯＯＨ或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烷氧羰基；ｈ°）－ＣＨ＝Ｎ－Ｎ＝ＣＨ＊＊＊基团，其中Ｒ＇和Ｒ＂如上文定义；ｋ° ）＊＊＊基团，其中Ｒ′和Ｒ″如上文定义；ｌ°）＊＊＊取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烷氧羰基，其中Ｒ＇和Ｒ＂如上文定义；每个Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自是：ａ）氢、卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；ｂ）羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］ 烷氧基或Ｃ↓［３］或Ｃ↓［４］链烯氧基；或Ｃ）硝基、氨基、甲酰氨基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］链烷酰氨基；Ｒ↓［４］表示氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；以及Ｑ表示氢、羧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烷氧羰基或－＊＊＊基团，其中Ｒａ表示氢 或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基，以及Ｒｂ表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、＊＊＊基团，其中Ｒｃ和Ｒｄ如上文定义或是－（Ａ）↓［...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉安费得里库道里阿，阿拿麦瑞伊塞塔，马里奥费拉里，多米尼高特里茨奥，
申请(专利权)人：法米塔利亚卡洛埃巴有限责任公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]